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Ligamiento genético

El ligamiento genético es la tendencia de las secuencias de ADN cercanas en un cromosoma a heredarse juntas durante la meiosis , la fase de reproducción sexual . Es improbable q...

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El ligamiento genético es la tendencia de las secuencias de ADN cercanas en un cromosoma a heredarse juntas durante la meiosis , la fase de reproducción sexual . Es improbable que dos marcadores genéticos físicamente próximos se separen en cromátidas diferentes durante el entrecruzamiento cromosómico , por lo que se dice que están más ligados que los marcadores distantes. En otras palabras, cuanto más cerca estén dos genes en un cromosoma, menor será la probabilidad de recombinación entre ellos y mayor la probabilidad de que se hereden juntos. Los marcadores en cromosomas diferentes no están ligados , aunque la penetrancia de alelos potencialmente dañinos puede verse influenciada por la presencia de otros alelos, y estos otros alelos pueden estar ubicados en cromosomas distintos al del alelo potencialmente dañino en cuestión. [ 1 ]

El ligamiento genético es la excepción más destacada a la Ley de la Segregación Independiente de Gregor Mendel . El primer experimento que demostró el ligamiento se realizó en 1905. En aquel entonces, se desconocía la razón por la cual ciertos rasgos tienden a heredarse juntos. Investigaciones posteriores revelaron que los genes son estructuras físicas relacionadas por la distancia física.

La unidad típica de ligamiento genético es el centimorgan (cM). Una distancia de 1 cM entre dos marcadores significa que, en promedio, los marcadores se encuentran en cromosomas diferentes una vez cada 100 productos meióticos, es decir, una vez cada 50 meiosis.

Descubrimiento

La Ley de la Segregación Independiente de Gregor Mendel establece que cada rasgo se hereda independientemente de cualquier otro rasgo. Pero poco después de que se redescubriera el trabajo de Mendel , se encontraron excepciones a esta regla. En 1905, los genetistas británicos William Bateson , Edith Rebecca Saunders y Reginald Punnett cruzaron plantas de guisante en experimentos similares a los de Mendel. [ 2 ] [ 3 ] Estaban interesados ​​en la herencia de rasgos en el guisante de olor y estaban estudiando dos genes: el gen para el color de la flor ( P , púrpura, y p , rojo) y el gen que afecta la forma de los granos de polen ( L , largo, y l , redondo). Cruzaron las líneas puras PPLL y ppll y luego autocruzaron las líneas PpLl resultantes .

Según la genética mendeliana , los fenotipos esperados se presentarían en una proporción de 9:3:3:1 de PL:Pl:pL:pl. Para su sorpresa, observaron una mayor frecuencia de PL y pl y una menor frecuencia de Pl y pL:

Su experimento reveló un vínculo entre los alelos P y L y los alelos p y l . La frecuencia de P junto con L y p junto con l es mayor que la de los recombinantes Pl y pL . La frecuencia de recombinación es más difícil de calcular en un cruce F2 que en un retrocruzamiento, [ 4 ] pero la falta de ajuste entre los números de descendencia observados y esperados en la tabla anterior indica que es menor del 50%. Esto indicó que dos factores interactuaron de alguna manera para crear esta diferencia al enmascarar la aparición de los otros dos fenotipos. Esto llevó a la conclusión de que algunos rasgos están relacionados entre sí debido a su proximidad en un cromosoma.

La comprensión del ligamiento genético se amplió gracias al trabajo de Thomas Hunt Morgan . La observación de Morgan de que la cantidad de entrecruzamiento entre genes ligados difiere llevó a la idea de que la frecuencia de entrecruzamiento podría indicar la distancia que separa a los genes en el cromosoma . El centimorgan , que expresa la frecuencia de entrecruzamiento, lleva su nombre en su honor.

mapa de enlaces

Mapa de ligamiento genético de Drosophila melanogaster de Thomas Hunt Morgan . Este fue el primer trabajo exitoso de mapeo genético y proporciona evidencia importante para la teoría cromosómica de la herencia . El mapa muestra las posiciones relativas de los alelos en el segundo cromosoma de Drosophila . Las distancias entre los genes ( centimorgans ) son iguales a los porcentajes de eventos de entrecruzamiento cromosómico que ocurren entre diferentes alelos. [ 5 ]

Un mapa de ligamiento (también conocido como mapa genético ) es una tabla para una especie o población experimental que muestra la posición de sus genes o marcadores genéticos conocidos en relación con otros en términos de frecuencia de recombinación, en lugar de una distancia física específica a lo largo de cada cromosoma. Los mapas de ligamiento fueron desarrollados por primera vez por Alfred Sturtevant , un alumno de Thomas Hunt Morgan .

Un mapa de ligamiento es un mapa basado en las frecuencias de recombinación entre marcadores durante el entrecruzamiento de cromosomas homólogos . Cuanto mayor sea la frecuencia de recombinación (segregación) entre dos marcadores genéticos, mayor será la distancia que se supone que existe entre ellos. Por el contrario, cuanto menor sea la frecuencia de recombinación entre los marcadores, menor será la distancia física entre ellos. Históricamente, los marcadores utilizados originalmente eran fenotipos detectables (producción de enzimas, color de ojos) derivados de secuencias de ADN codificantes ; posteriormente, se han utilizado secuencias de ADN no codificantes confirmadas o supuestas, como microsatélites o aquellas que generan polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción ( RFLP ).

Los mapas de ligamiento ayudan a los investigadores a localizar otros marcadores, como otros genes, mediante la comprobación del ligamiento genético de los marcadores ya conocidos. En las primeras etapas del desarrollo de un mapa de ligamiento, los datos se utilizan para ensamblar grupos de ligamiento , un conjunto de genes que se sabe que están ligados. A medida que avanza el conocimiento, se pueden añadir más marcadores a un grupo, hasta que este cubra un cromosoma completo. [ 6 ] En organismos bien estudiados, los grupos de ligamiento se corresponden uno a uno con los cromosomas.

Un mapa de ligamiento no es un mapa físico (como un mapa híbrido reducido por radiación ) ni un mapa genético .

análisis de ligamiento

El análisis de ligamiento es un método genético que busca segmentos cromosómicos que cosegregan con el fenotipo de la enfermedad a través de familias. [ 7 ] Puede utilizarse para mapear genes para rasgos binarios y cuantitativos. [ 7 ] El análisis de ligamiento puede ser paramétrico (si conocemos la relación entre la similitud fenotípica y genética) o no paramétrico. El análisis de ligamiento paramétrico es el enfoque tradicional, en el que se estudia la probabilidad de que un gen importante para una enfermedad esté ligado a un marcador genético mediante la puntuación LOD, que evalúa la probabilidad de que un pedigrí dado, donde la enfermedad y el marcador cosegregan, se deba a la existencia de ligamiento (con un valor de ligamiento dado) o al azar. El análisis de ligamiento no paramétrico, a su vez, estudia la probabilidad de que un alelo sea idéntico por descendencia consigo mismo.

Árbol genealógico que ilustra el análisis de ligamiento paramétrico.

Análisis de enlace paramétrico

La puntuación LOD (logaritmo en base 10 de las probabilidades), desarrollada por Newton Morton , [ 8 ] es una prueba estadística que se utiliza frecuentemente para el análisis de ligamiento en poblaciones humanas, animales y vegetales. La puntuación LOD compara la probabilidad de obtener los datos de prueba si los dos loci están ligados, con la probabilidad de observar los mismos datos por puro azar (es decir, es el logaritmo de la razón de verosimilitud ). Por lo tanto, se puede sumar la puntuación LOD al logaritmo de las probabilidades de la probabilidad previa de la hipótesis para actualizarla al logaritmo de las probabilidades posteriores, según lo prescrito por la ley de Bayes . Es decir, las puntuaciones LOD son precisamente la fuerza de la evidencia (en base 10 en lugar de bits) para el ligamiento, de una magnitud igual a la magnitud observada (esencialmente, una máxima verosimilitud o un valor a posteriori máximo ). Las puntuaciones LOD positivas favorecen la presencia de ligamiento, mientras que las puntuaciones LOD negativas indican que el ligamiento es menos probable. El análisis computarizado de la puntuación LOD es una forma sencilla de analizar pedigríes familiares complejos para determinar la vinculación entre rasgos mendelianos (o entre un rasgo y un marcador, o dos marcadores).

Strachan y Read describen el método con mayor detalle.En resumen, funciona de la siguiente manera:

  1. Establecer un pedigrí
  2. Realiza varias estimaciones de la frecuencia de recombinación.
  3. Calcula una puntuación LOD para cada estimación.
  4. La estimación con la puntuación LOD más alta se considerará la mejor estimación.

La puntuación LOD se calcula de la siguiente manera:

LOD=Z=registro10⁡Probabilidad de secuencia de nacimiento con un valor de ligamiento dadoProbabilidad de secuencia de nacimiento sin ligamiento=registro10⁡(1−θ)norteR×θR0,5norteR+R{\displaystyle {\text{LOD}}=Z=\log _{10}{\frac {\text{probabilidad de secuencia de nacimiento con un valor de enlace dado}}{\text{probabilidad de secuencia de nacimiento sin enlace}}}=\log _{10}{\frac {(1-\theta )^{NR}\times \theta ^{R}}{0.5^{NR+R}}}}

NR denota el número de descendientes no recombinantes, y R denota el número de descendientes recombinantes. La razón por la que se usa 0,5 en el denominador es que cualquier alelo que no esté ligado (por ejemplo, alelos en cromosomas separados) tiene un 50 % de probabilidad de recombinación, debido a la segregación independiente. θ  es la fracción recombinante, es decir, la fracción de nacimientos en los que ha ocurrido recombinación entre el marcador genético estudiado y el gen putativo asociado con la enfermedad. Por lo tanto, es igual a R / ( NR + R ) .

Por convención, una puntuación LOD mayor que 3,0 se considera evidencia de ligamiento, ya que indica una probabilidad de 1000 a 1 de que el ligamiento observado no haya ocurrido por casualidad. Por otro lado, una puntuación LOD menor que -2,0 se considera evidencia para excluir el ligamiento. Aunque es muy improbable obtener una puntuación LOD de 3 a partir de un solo pedigrí, las propiedades matemáticas de la prueba permiten combinar datos de varios pedigríes sumando sus puntuaciones LOD. Una puntuación LOD de 3 se traduce en un valor p de aproximadamente 0,05, [ 9 ] y no se requiere corrección para pruebas múltiples (por ejemplo, corrección de Bonferroni ). [ 10 ]

Limitaciones

El análisis de ligamiento tiene una serie de limitaciones metodológicas y teóricas que pueden aumentar significativamente la tasa de error de tipo 1 y reducir la potencia para mapear loci de rasgos cuantitativos (QTL) humanos. [ 11 ] Si bien el análisis de ligamiento se utilizó con éxito para identificar variantes genéticas que contribuyen a trastornos raros como la enfermedad de Huntington , no tuvo un buen desempeño cuando se aplicó a trastornos más comunes como enfermedades cardíacas o diferentes formas de cáncer . [ 12 ] Una explicación para esto es que los mecanismos genéticos que afectan a los trastornos comunes son diferentes de los que causan algunos trastornos raros. [ 13 ]

Frecuencia de recombinación

La frecuencia de recombinación es una medida del ligamiento genético y se utiliza en la creación de un mapa de ligamiento genético. La frecuencia de recombinación ( θ ) es la frecuencia con la que se produce un único entrecruzamiento cromosómico entre dos genes durante la meiosis . Un centimorgan (cM) es una unidad que describe una frecuencia de recombinación del 1%. De esta forma, podemos medir la distancia genética entre dos loci, basándonos en su frecuencia de recombinación. Esta es una buena estimación de la distancia real. Los entrecruzamientos dobles se convertirían en ausencia de recombinación. En este caso, no podemos determinar si se produjeron entrecruzamientos. Si los loci que estamos analizando están muy cerca (menos de 7 cM), un entrecruzamiento doble es muy improbable. A medida que las distancias aumentan, la probabilidad de un entrecruzamiento doble también aumenta. A medida que aumenta la probabilidad de un entrecruzamiento doble, se podría subestimar sistemáticamente la distancia genética entre dos loci, a menos que se utilice un modelo matemático apropiado.

El ligamiento doble es una preocupación más bien histórica para las plantas. En los animales, el entrecruzamiento doble ocurre raramente. En los humanos, por ejemplo, un cromosoma tiene dos entrecruzamientos en promedio durante la meiosis. Además, los genetistas modernos cuentan con suficientes genes como para que solo sea necesario analizar el ligamiento de genes cercanos, a diferencia de los primeros tiempos, cuando solo se conocían unos pocos genes. [ 14 ]

Durante la meiosis, los cromosomas se distribuyen aleatoriamente en los gametos , de manera que la segregación de los alelos de un gen es independiente de la de los alelos de otro gen. Esto se establece en la segunda ley de Mendel y se conoce como la ley de la segregación independiente . Esta ley siempre se cumple para genes ubicados en cromosomas diferentes, pero no siempre se cumple para genes que se encuentran en el mismo cromosoma.

Como ejemplo de segregación independiente, consideremos el cruce de la cepa parental homocigota pura con genotipo AABB con otra cepa pura con genotipo aabb . A y a, y B y b representan los alelos de los genes A y B. El cruce de estas cepas parentales homocigotas dará como resultado una descendencia de la generación F1 que será doble heterocigota con genotipo AaBb. La descendencia F1 AaBb produce gametos AB , Ab , aB y ab con frecuencias iguales (25%) porque los alelos del gen A se segregan independientemente de los alelos del gen B durante la meiosis. Nótese que 2 de los 4 gametos (50%) —Ab y aB— no estaban presentes en la generación parental. Estos gametos representan gametos recombinantes . Los gametos recombinantes son aquellos que difieren de ambos gametos haploides que formaban la célula diploide original . En este ejemplo, la frecuencia de recombinación es del 50% ya que 2 de los 4 gametos eran gametos recombinantes.

La frecuencia de recombinación será del 50% cuando dos genes se encuentren en cromosomas diferentes o cuando estén muy separados en el mismo cromosoma. Esto es consecuencia de la segregación independiente.

Cuando dos genes se encuentran cerca uno del otro en el mismo cromosoma, no se segregan de forma independiente y se dice que están ligados. En cambio, los genes ubicados en cromosomas diferentes se segregan de forma independiente y tienen una frecuencia de recombinación del 50%, mientras que los genes ligados tienen una frecuencia de recombinación inferior al 50%.

Como ejemplo de ligamiento, consideremos el experimento clásico de William Bateson y Reginald Punnett . [ 15 ] Estaban interesados ​​en la herencia de rasgos en el guisante de olor y estudiaban dos genes: el gen para el color de la flor ( P , púrpura, y p , rojo) y el gen que afecta la forma de los granos de polen ( L , largo, y l , redondo). Cruzaron las líneas puras PPLL y ppll y luego autocruzaron las líneas PpLl resultantes . Según la genética mendeliana , los fenotipos esperados ocurrirían en una proporción de 9:3:3:1 de PL:Pl:pL:pl. Para su sorpresa, observaron una mayor frecuencia de PL y pl y una menor frecuencia de Pl y pL (ver tabla a continuación).

Genes no ligados frente a genes ligados

Su experimento reveló un ligamiento entre los alelos P y L, y entre los alelos p y l . La frecuencia de aparición de P junto con L y de p junto con l es mayor que la de los recombinantes Pl y pL . La frecuencia de recombinación es más difícil de calcular en un cruzamiento F2 que en un retrocruzamiento, [ 4 ] pero la falta de concordancia entre el número de descendientes observados y esperados en la tabla anterior indica que es inferior al 50%.

En este caso, la descendencia recibió dos alelos dominantes ligados en un cromosoma (lo que se conoce como acoplamiento o disposición cis ). Sin embargo, tras el entrecruzamiento, algunos descendientes podrían haber recibido un cromosoma parental con un alelo dominante para un rasgo (p. ej., púrpura) ligado a un alelo recesivo para un segundo rasgo (p. ej., redondo), mientras que lo contrario ocurriría con el otro cromosoma parental (p. ej., rojo y largo). Esto se conoce como repulsión o disposición trans . El fenotipo en este caso seguiría siendo púrpura y largo, pero un cruce de prueba de este individuo con el progenitor recesivo produciría descendencia con una proporción mucho mayor de los dos fenotipos resultantes del entrecruzamiento. Si bien este problema puede no parecer probable a partir de este ejemplo, los ligamientos de repulsión desfavorables sí aparecen al mejorar la resistencia a enfermedades en algunos cultivos.

Las dos posibles disposiciones, cis y trans, de los alelos en un doble heterocigoto se denominan fases gaméticas , y la determinación de fases es el proceso de establecer cuál de las dos está presente en un individuo determinado.

Cuando dos genes se encuentran en el mismo cromosoma, la probabilidad de que se produzca un entrecruzamiento que genere recombinación entre ellos está relacionada con la distancia entre ambos genes. Por lo tanto, el uso de frecuencias de recombinación se ha empleado para desarrollar mapas de ligamiento o mapas genéticos .

Sin embargo, la frecuencia de recombinación tiende a subestimar la distancia entre dos genes ligados. Esto se debe a que, a medida que los dos genes se encuentran más alejados, también aumenta la probabilidad de entrecruzamientos dobles o pares entre ellos. Los entrecruzamientos dobles o pares entre los dos genes dan como resultado que se cosegregen en el mismo gameto, produciendo una descendencia parental en lugar de la descendencia recombinante esperada. Como se mencionó anteriormente, las transformaciones de Kosambi y Haldane intentan corregir los entrecruzamientos múltiples. [ 16 ]

Vinculación de sitios genéticos dentro de un gen

A principios de la década de 1950, la visión predominante era que los genes en un cromosoma eran entidades discretas, indivisibles por recombinación genética y dispuestas como cuentas en un collar. Entre 1955 y 1959, Benzer realizó experimentos de recombinación genética utilizando mutantes rII del bacteriófago T4 . Descubrió que, basándose en pruebas de recombinación, los sitios de mutación podían mapearse en un orden lineal. [ 17 ] [ 18 ] Este resultado proporcionó evidencia para la idea clave de que el gen tiene una estructura lineal equivalente a una longitud de ADN con muchos sitios que pueden mutar independientemente.

Edgar et al. [ 19 ] realizaron experimentos de mapeo con mutantes r del bacteriófago T4 que mostraron que las frecuencias de recombinación entre mutantes rII no son estrictamente aditivas. La frecuencia de recombinación de un cruce de dos mutantes rII (axd) suele ser menor que la suma de las frecuencias de recombinación para subintervalos internos adyacentes (axb) + (bxc) + (cxd). Aunque no es estrictamente aditiva, se observó una relación sistemática [ 20 ] que probablemente refleja el mecanismo molecular subyacente de la recombinación genética .

Variación de la frecuencia de recombinación

Si bien la recombinación cromosómica es un proceso esencial durante la meiosis, existe una amplia variación en la frecuencia de entrecruzamientos entre organismos y dentro de las especies. Las tasas de recombinación con dimorfismo sexual se denominan heteroquiasmia y se observan con mayor frecuencia que una tasa común entre machos y hembras. En los mamíferos, las hembras suelen tener una tasa de recombinación más alta que los machos. Se postula que existen selecciones específicas o impulsores meióticos que influyen en la diferencia de tasas. Esta diferencia también podría reflejar las enormes diferencias en los entornos y las condiciones de la meiosis durante la ovogénesis y la espermatogénesis. [ 21 ]

Genes que afectan la frecuencia de recombinación

Mutations in genes that encode proteins involved in the processing of DNA often affect recombination frequency. In bacteriophage T4, mutations that reduce expression of the replicative DNA polymerase [gene product 43 (gp43)] increase recombination (decrease linkage) several fold.[22][23] The increase in recombination may be due to replication errors by the defective DNA polymerase that are themselves recombination events such as template switches, i.e. copy choice recombination events.[24] Recombination is also increased by mutations that reduce the expression of DNA ligase (gp30)[25][23] and dCMP hydroxymethylase (gp42),[22][23] two enzymes employed in DNA synthesis.

Recombination is reduced (linkage increased) by mutations in genes that encode proteins with nuclease functions (gp46 and gp47)[25][23] and a DNA-binding protein (gp32)[23] Mutation in the bacteriophage uvsX gene also substantially reduces recombination.[26] The uvsX gene is analogous to the well studied recA gene of Escherichia coli that plays a central role in recombination.[27]

Meiosis indicators

With very large pedigrees or with very dense genetic marker data, such as from whole-genome sequencing, it is possible to precisely locate recombinations. With this type of genetic analysis, a meiosis indicator is assigned to each position of the genome for each meiosis in a pedigree. The indicator indicates which copy of the parental chromosome contributes to the transmitted gamete at that position. For example, if the allele from the 'first' copy of the parental chromosome is transmitted, a '0' might be assigned to that meiosis. If the allele from the 'second' copy of the parental chromosome is transmitted, a '1' would be assigned to that meiosis. The two alleles in the parent came, one each, from two grandparents. These indicators are then used to determine identical-by-descent (IBD) states or inheritance states, which are in turn used to identify genes responsible for diseases.

See also

Referencias

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