Hispanopedia WikiLa linopirdina es un fármaco potenciador de la cognición con un nuevo mecanismo de acción. La linopirdina bloquea la corriente M del heterómero KCNQ2\3 con una CI50 de 2,4 micromolar [1], desinhibiendo la liberación de acetilcolina y aumentando la liberación de glutamato mediada por la colateral CA3-Schaffer del hipocampo en las neuronas piramidales CA1 . [2] En un modelo murino, la linopirdina es capaz de revertir casi por completo la disminución relacionada con la senescencia en el c-FOS cortical, un efecto que es bloqueado por la atropina y el MK-801, lo que sugiere que la linopirdina puede compensar la disminución relacionada con la edad en la liberación de acetilcolina. [3] La linopirdina también bloquea los canales de potasio dependientes del voltaje homoméricos KCNQ1 y KCNQ4 que contribuyen al tono vascular con una selectividad sustancialmente menor que KCNQ2/3. [1] La linopirdina también actúa como antagonista del receptor de glicina en concentraciones típicas de los estudios de Kv7 en el cerebro. [4]
Síntesis
La formación de amida entre difenilamina ( 1 ) y cloruro de oxalilo [79-37-8] produce el intermedio, CID:11594101 ( 2 ). La ciclización intramolecular de tipo Haworth del cloruro de ácido ocurre al calentar para producir 1-fenilisatina [723-89-7] ( 3 ). La reacción con 4-picolina ( 4 ) bajo PTC con una sal cuaternaria produjo el carbinol, CID:10358387 ( 5 ). La deshidratación del alcohol usando anhídrido acético produce [33546-08-6] ( 6 ). La reducción de la olefina produjo luego la indolona , CID:10470081 ( 7 ). La posición 3 ahora está activada por el anillo de benceno adyacente en un lado y el grupo carbonilo en el otro. La alquilación con cloruro de 4-picolilo [10445-91-7] ( 8 ) continúa con hidróxido como base para producir linopirdina ( 9 ).
Referencias
- ^ ab Schnee ME, Brown BS (agosto de 1998). "Selectividad de la linopirdina (DuP 996), un potenciador de la liberación de neurotransmisores, en el bloqueo de las corrientes de potasio dependientes del voltaje y activadas por calcio en las neuronas del hipocampo". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 286 (2): 709–717. PMID 9694925.
- ^ Sun J, Kapur J (agosto de 2012). "Los canales de potasio de tipo M modulan la transmisión sináptica glutamatérgica CA1 colateral de Schaffer". The Journal of Physiology . 590 (16): 3953–3964. doi :10.1113/jphysiol.2012.235820. PMC 3476642 . PMID 22674722.
- ^ Dent GW, Rule BL, Zhan Y, Grzanna R (2001). "El potenciador de la liberación de acetilcolina linopirdina induce Fos en el neocórtex de ratas envejecidas". Neurobiología del envejecimiento . 22 (3): 485–494. doi :10.1016/s0197-4580(00)00252-9. PMID 11378256. S2CID 45164.
- ^ Lu HW, Romero GE, Apostolides PF, Huang H, Trussell LO (2 de marzo de 2022). "Los antagonistas del canal Kv7 bloquean los receptores de glicina". bioRxiv . doi :10.1101/2022.03.02.482705. S2CID 247231429.
- ^ Bryant III WM, Huhn GF, Jensen JH, Pierce ME, Stammbach C (1993). "Una preparación a gran escala del potenciador cognitivo linopirdina". Synthetic Communications . 23 (11): 1617–1625. doi :10.1080/00397919308011258.
- ^ Yadav JS, Reddy BV (2003). "Síntesis rápida asistida por microondas del potenciador de la liberación de neurotransmisores linopiridina y sus nuevos análogos". Synthetic Communications . 33 (18): 3115–3121. doi :10.1081/SCC-120023425. S2CID 98146660.
- ^ US 4806651, Bryant III WM, Huhn GF, expedido en 1989, asignado a EI Du Pont De Nemours and Company
- ^ US 5173489, Earl RA, Myers MJ, Nickolson VJ, emitida en 1992, asignada a The Dupont Merck Pharmaceutical Co.