Fidaxomicina

La fidaxomicina , vendida bajo la marca Dificid (por Merck), entre otras, es el primer miembro de una clase de antibióticos macrocíclicos de espectro reducido llamados tiacumicinas . [ 3 ^{] Es un} producto de fermentación obtenido del actinomiceto Dactylosporangium aurantiacum subespecie hamdenesis . ^{[ 4 ] [ 5 ]} La fidaxomicina se absorbe mínimamente en el torrente sanguíneo cuando se toma por vía oral, es bactericida y erradica selectivamente el Clostridioides difficile patógeno con relativamente poca alteración de las múltiples especies de bacterias que componen la microbiota intestinal normal y sana . El mantenimiento de condiciones fisiológicas normales en el colon puede reducir la probabilidad de recurrencia de la infección por Clostridioides difficile . ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Es comercializado por Merck , que adquirió Cubist Pharmaceuticals en 2015 y, a su vez, había comprado la empresa creadora, Optimer Pharmaceuticals . Se utiliza para el tratamiento de la infección por Clostridioides difficile , también conocida como diarrea asociada a Clostridioides difficile o enfermedad asociada a Clostridioides difficile (ICD), y puede derivar en colitis por Clostridioides difficile y colitis pseudomembranosa.

Está aprobado como medicamento genérico . ^{[ 8 ]}

La fidaxomicina se une a las "regiones de conmutación" de la ARN polimerasa bacteriana e impide su movimiento. El movimiento de conmutación ocurre durante la apertura y el cierre de la pinza ADN:ARN, un proceso que tiene lugar durante toda la transcripción del ARN, pero que es especialmente importante en la apertura del ADN de doble cadena durante el inicio de la transcripción. ^{[ 9 ]} Tiene una absorción sistémica mínima y un espectro de actividad estrecho; es activa contra bacterias Gram positivas , especialmente clostridios . El rango de concentración mínima inhibitoria (CMI) para C. difficile (ATCC 700057) es de 0,03–0,25 μg/mL. ^{[ 4 ]}

La ruta biosintética de la fidaxomicina, también conocida como tiacumicina B, fue propuesta por primera vez en 2011 por Zhang et al. basándose en la identificación y el análisis de la secuencia del clúster de genes tia- de la tiacumicina B. La biosíntesis comienza con la formación de la aglicona central, la tiacumicinona, catalizada por una policétido sintasa (PKS) de tipo I codificada por los genes tiaA1-tiaA4 . La PKS está compuesta por un dominio de carga y ocho dominios de elongación. La formación de la tiacumicinona comienza cuando el dominio de aciltransferasa de carga carga propionil-CoA en el dominio de proteína transportadora de acilo (ACP) de carga. Los siguientes ocho módulos extienden y modifican el policétido utilizando malonil-CoA, metilmalonil-CoA y etilmalonil-CoA. El dominio tioesterasa final hidroliza el policétido para formar la aglicona tiacumicinona de 18 miembros. ^{[ 10 ]} La modificación de la aglicona comienza con la oxidación en la posición C(20) por TiaP2, un citocromo P450. A esto le sigue la unión de ᴅ-noviosa en la posición OH-C(11) por la glicotransferasa TiaG1. Luego, la glicotransferasa TiaG2 se une a ᴅ-ramnosa en la posición OH-C(20) seguida de la unión de un éster isobutírico en la posición OH-C(4'') de la noviosa. TiaB, que codifica para otra PKS de tipo I, forma una porción de ácido homoorselínico a partir de propionil-CoA y tres unidades elongadoras de malonil-CoA que se acopla a la ramnosa en la posición OH-C(4') por TiaF, una cetoacil ACP sintasa. A continuación, se produce la cloración del grupo arilo por la halogenasa TiaM y la metilación de la posición OH-C(2') de la ramnosa por la metiltransferasa TiaS5. Por último, se produce otra oxidación por el citocromo P450 TiaP1 que oxida en la posición C(18) de la aglicona para dar tiacumicina B. ^{[ 11 ]}

La compañía informó buenos resultados en 2009, de un ensayo clínico de fase III norteamericano que lo comparó con vancomicina oral para el tratamiento de la infección por Clostridioides difficile . ^{[ 12 ] [ 13 ]} El estudio alcanzó su objetivo primario de curación clínica, mostrando que fidaxomicina no era inferior a la vancomicina oral (92,1% frente a 89,8%). Además, el estudio alcanzó su objetivo secundario de recurrencia: el 13,3% de los sujetos tuvieron una recurrencia con fidaxomicina frente al 24,0% con vancomicina oral. El estudio también alcanzó su objetivo exploratorio de curación global (77,7% para fidaxomicina frente al 67,1% para vancomicina). ^{[ 14 ]} La curación clínica se definió como los pacientes que no requirieron terapia adicional para el tratamiento de la infección por C. difficile dos días después de completar la medicación del estudio. La curación global se definió como la curación de los pacientes al finalizar el tratamiento y que no presentaron recurrencia en las siguientes cuatro semanas. ^{[ 15 ]}

Se demostró que la fidaxomicina era tan buena como el tratamiento estándar, la vancomicina, para tratar la infección por Clostridioides difficile en un ensayo clínico de fase III publicado en febrero de 2011. ^{[ 16 ]} Los autores también informaron significativamente menos recurrencias de la infección, un problema frecuente con C. difficile , y efectos secundarios del fármaco similares.

Según un ensayo clínico multicéntrico, se informó que la fidaxomicina fue bien tolerada en niños con diarrea asociada a Clostridioides difficile y tiene un perfil farmacocinético en niños similar al de los adultos. ^{[ 17 ]}

En cuanto al elevado presupuesto destinado a la fidaxomicina, una revisión sistemática de la literatura publicada en 2017 demostró que la fidaxomicina era rentable en comparación con el metronidazol y la vancomicina en pacientes con infección por Clostridioides difficile . ^{[ 18 ]}

El 5 de abril de 2011, el fármaco obtuvo la aprobación unánime de un panel asesor de la FDA para el tratamiento de la infección por Clostridioides difficile , ^{[ 19 ]} y obtuvo la aprobación completa de la FDA el 27 de mayo de 2011. ^{[ 20 ]} A partir de enero de 2020, la fidaxomicina está aprobada por la FDA para su uso en niños de 6 meses de edad en adelante para la diarrea asociada a C. difficile (CDAD). ^{[ 21 ]}

Los efectos secundarios más comunes notificados en adultos con el uso de fidaxomicina incluyen náuseas, dolor abdominal, vómitos, anemia, neutropenia y hemorragia gastrointestinal. ^{[ 21 ]} En niños, los efectos secundarios más comunes incluyen fiebre, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, erupción cutánea y aumento de las aminotransferasas. ^{[ 21 ]}