La regla de los cinco de Lipinski

La regla de los cinco de Lipinski , también conocida como regla de los cinco de Pfizer o simplemente regla de los cinco ( RO5 ), es una regla práctica para evaluar la similitud con un fármaco o determinar si un compuesto químico con cierta actividad farmacológica o biológica posee propiedades químicas y físicas que probablemente lo conviertan en un fármaco activo por vía oral en humanos. La regla fue formulada por Christopher A. Lipinski en 1997, basándose en la observación de que la mayoría de los fármacos administrados por vía oral son moléculas relativamente pequeñas y moderadamente lipofílicas . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

La regla describe las propiedades moleculares importantes para la farmacocinética de un fármaco en el cuerpo humano, incluyendo su absorción , distribución , metabolismo y excreción (" ADME "). Sin embargo, la regla no predice si un compuesto es farmacológicamente activo.

Es importante tener en cuenta esta regla durante el descubrimiento de fármacos, cuando se optimiza paso a paso una estructura principal farmacológicamente activa para aumentar la actividad y la selectividad del compuesto, así como para asegurar que se mantengan las propiedades fisicoquímicas propias de un fármaco, tal como lo describe la regla de Lipinski. ^{[ 3 ]} Los fármacos candidatos que cumplen con la RO5 tienden a tener menores tasas de abandono durante los ensayos clínicos y, por lo tanto, tienen una mayor probabilidad de llegar al mercado. ^{[ 2 ] [ 4 ]}

Algunos autores han criticado la regla de los cinco por la suposición implícita de que la difusión pasiva es el único mecanismo importante para la entrada de fármacos en las células, ignorando el papel de los transportadores. Por ejemplo, O'Hagan y coautores escribieron lo siguiente: ^{[ 5 ]}

Esta famosa "regla del 5" ha tenido una gran influencia en este sentido, pero solo alrededor del 50 % de las nuevas entidades químicas administradas por vía oral la cumplen realmente.

Los estudios también han demostrado que algunos productos naturales rompen las reglas químicas utilizadas en los filtros de Lipinski, como los macrólidos y los péptidos. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

La regla de Lipinski establece que, en general, un medicamento activo por vía oral no tiene más de una violación de los siguientes criterios: ^{[ 9 ]}

• No más de 5 donantes de enlaces de hidrógeno (el número total de enlaces nitrógeno - hidrógeno y oxígeno -hidrógeno ).
• No más de 10 aceptores de enlaces de hidrógeno (todos átomos de nitrógeno u oxígeno ).
• Una masa molecular inferior a 500 daltons
• Un coeficiente de reparto octanol-agua calculado (Clog P ) que no supere 5

Cabe destacar que todos los números son múltiplos de cinco, de ahí el nombre de la regla. Al igual que ocurre con muchas otras reglas prácticas , como las reglas de Baldwin para el cierre de anillos, existen numerosas excepciones.

En un intento por mejorar las predicciones de similitud con fármacos , las reglas han generado muchas extensiones, por ejemplo el filtro de Ghose: ^{[ 10 ]}

• Coeficiente de partición log P en el rango de −0,4 a +5,6
• Refractividad molar de 40 a 130
• Peso molecular de 180 a 480
• Número de átomos de 20 a 70 (incluye donadores de enlaces de hidrógeno [por ejemplo, OH y NH] y aceptores de enlaces de hidrógeno [por ejemplo, N y Os])

La regla de Veber cuestiona aún más un límite de peso molecular de 500. Se ha descubierto que el área de superficie polar y el número de enlaces rotatorios discriminan mejor entre los compuestos que son activos por vía oral y los que no lo son para un gran conjunto de datos de compuestos. ^{[ 11 ]} En particular, los compuestos que cumplen solo los dos criterios de:

• 10 o menos enlaces rotables y
• Superficie polar no mayor de 140 ^Ų

Se prevé que tengan una buena biodisponibilidad oral. ^{[ 11 ]}

Durante el descubrimiento de fármacos, la lipofilicidad y el peso molecular suelen incrementarse para mejorar la afinidad y la selectividad del candidato a fármaco. Por lo tanto, a menudo resulta difícil mantener la similitud con un fármaco (es decir, el cumplimiento de la regla de los cinco) durante la optimización de los compuestos iniciales y los candidatos a fármacos. En consecuencia, se ha propuesto que los miembros de las bibliotecas de cribado a partir de las cuales se descubren los compuestos iniciales se inclinen hacia un menor peso molecular y lipofilicidad, de modo que a los químicos farmacéuticos les resulte más fácil obtener candidatos a fármacos optimizados que también sean similares a un fármaco. Por lo tanto, la regla de los cinco se ha extendido a la regla de los tres (RO3) para definir compuestos similares a los candidatos a fármacos . ^{[ 12 ]}

Un compuesto que cumple con la regla de tres se define como aquel que tiene:

• coeficiente de reparto octanol-agua log P no mayor que 3
• masa molecular inferior a 300 daltons
• no más de 3 donantes de enlaces de hidrógeno
• no más de 3 aceptores de enlaces de hidrógeno
• no más de 3 enlaces rotatorios

• Sistema de clasificación biofarmacéutica
• Estructura química
• Chemicalize.org § Lista de las propiedades predichas basadas en la estructura
• Descubrimiento de compuestos líderes basado en fragmentos
• QSAR

• Cálculos online gratuitos de donadores/aceptores de enlaces de hidrógeno, masa y logP utilizando los plugins Marvin y Calculator de ChemAxon (requiere Java).
• Cálculo de similitud con fármacos : requiere Java