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La lipotoxicidad es un síndrome metabólico que resulta de la acumulación de intermediarios lipídicos en el tejido no adiposo , lo que conduce a la disfunción y muerte celular . Los tejidos normalmente afectados incluyen los riñones , el hígado , el corazón y el músculo esquelético . Se cree que la lipotoxicidad influye en la insuficiencia cardíaca , la obesidad y la diabetes , y se estima que afecta aproximadamente al 25 % de la población adulta estadounidense. [ 1 ]
Causa
En el funcionamiento celular normal, existe un equilibrio entre la producción de lípidos y su oxidación o transporte. En las células lipotóxicas, se produce un desequilibrio entre la cantidad de lípidos producidos y la cantidad utilizada. Al ingresar a la célula, los ácidos grasos pueden convertirse en diferentes tipos de lípidos para su almacenamiento. El triacilglicerol , compuesto por tres ácidos grasos unidos a una molécula de glicerol , se considera el tipo de almacenamiento de lípidos intracelulares más neutro e inocuo. Alternativamente, los ácidos grasos pueden convertirse en intermediarios lipídicos como el diacilglicerol , las ceramidas y los acil-CoA grasos. Estos intermediarios lipídicos pueden afectar la función celular, lo que se conoce como lipotoxicidad. [ 2 ]
Los adipocitos , las células que normalmente funcionan como almacén de lípidos del cuerpo, están bien equipados para manejar el exceso de lípidos. Sin embargo, un exceso excesivo sobrecarga estas células y provoca un derrame hacia las células no adiposas, que no tienen el espacio de almacenamiento necesario. Cuando se supera la capacidad de almacenamiento de las células no adiposas, se produce disfunción y/o muerte celular. El mecanismo por el cual la lipotoxicidad causa muerte y disfunción no se comprende bien. La causa de la apoptosis y el grado de disfunción celular están relacionados con el tipo de célula afectada, así como con el tipo y la cantidad de lípidos en exceso. [ 3 ] Investigadores de Cambridge han propuesto una teoría que relaciona el desarrollo de la lipotoxicidad con la alteración de la homeostasis de los glicerofosfolípidos/esfingolípidos de la membrana y sus eventos de señalización asociados. [ 4 ]
Actualmente, no existe una teoría universalmente aceptada sobre por qué ciertas personas padecen lipotoxicidad. Se están realizando investigaciones sobre una causa genética, pero aún no se ha identificado ningún gen específico como agente causal. El papel causal de la obesidad en la lipotoxicidad es controvertido. Algunos investigadores afirman que la obesidad tiene efectos protectores contra la lipotoxicidad, ya que produce tejido adiposo adicional donde se pueden almacenar los lípidos en exceso. Otros sostienen que la obesidad es un factor de riesgo para la lipotoxicidad. Ambas posturas coinciden en que las dietas ricas en grasas aumentan el riesgo de que los pacientes desarrollen células lipotóxicas. Las personas con un elevado número de células lipotóxicas suelen experimentar resistencia a la leptina y a la insulina . Sin embargo, no se ha encontrado ningún mecanismo causal para esta correlación. [ 5 ]
Efectos en diferentes órganos
Riñones
La lipotoxicidad renal se produce cuando se acumula un exceso de ácidos grasos no esterificados de cadena larga en las células del riñón y del túbulo proximal . Se cree que estos ácidos grasos llegan a los riñones a través de la albúmina sérica . Esta afección provoca inflamación tubulointersticial y fibrosis en casos leves, y insuficiencia renal y muerte en casos graves. Los tratamientos actualmente aceptados para la lipotoxicidad en las células renales son la terapia con fibratos y la terapia intensiva con insulina . [ 6 ]
Hígado
Un exceso de ácidos grasos libres en las células hepáticas desempeña un papel en la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA). En el hígado, es el tipo de ácido graso, no la cantidad, lo que determina la magnitud de los efectos lipotóxicos. En los hepatocitos , la proporción de ácidos grasos monoinsaturados y saturados conduce a la apoptosis y al daño hepático. Existen varios mecanismos potenciales por los cuales el exceso de ácidos grasos puede causar muerte y daño celular. Pueden activar receptores de muerte , estimular vías apoptóticas o iniciar una respuesta de estrés celular en el retículo endoplasmático . Se ha demostrado que la presencia de un exceso de triglicéridos en los hepatocitos previene estos efectos lipotóxicos . [ 7 ]
Corazón
La lipotoxicidad en el tejido cardíaco se atribuye al exceso de ácidos grasos saturados. Se cree que la apoptosis subsiguiente es causada por la respuesta de proteínas mal plegadas en el retículo endoplasmático. Los investigadores están trabajando en tratamientos que aumenten la oxidación de estos ácidos grasos en el corazón para prevenir los efectos lipotóxicos. [ 8 ]
Páncreas
La lipotoxicidad afecta al páncreas cuando se encuentra un exceso de ácidos grasos libres en las células beta , lo que provoca su disfunción y muerte. Los efectos de la lipotoxicidad se tratan con terapia de leptina y sensibilizadores de la insulina. [ 9 ]
Músculo esquelético
El músculo esquelético representa más del 80 por ciento de la captación posprandial de glucosa en todo el cuerpo y, por lo tanto, juega un papel importante en la homeostasis de la glucosa. Los niveles de lípidos del músculo esquelético (lípidos intramiocelulares [IMCL]) se correlacionan negativamente con la sensibilidad a la insulina en una población sedentaria y, por lo tanto, se consideraron predictivos de la resistencia a la insulina y causales de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad. Sin embargo, los atletas de resistencia también tienen altos niveles de IMCL a pesar de ser altamente sensibles a la insulina, lo que indica que no el nivel de acumulación de IMCL en sí, sino más bien las características de esta grasa intramiocelular determinan si afecta negativamente la señalización de la insulina. [ 2 ] Los lípidos intramiocelulares se almacenan principalmente en gotas lipídicas , los orgánulos para el almacenamiento de grasa. Investigaciones recientes indican que crear capacidad de almacenamiento de lípidos neutros intramiocelulares, por ejemplo, aumentando la abundancia de proteínas de la cubierta de las gotas lipídicas [ 2 ] [ 10 ] protege contra la resistencia a la insulina asociada a la obesidad en el músculo esquelético.
Prevención y tratamiento
Los métodos para prevenir y tratar la lipotoxicidad se dividen en tres grupos principales.
La primera estrategia se centra en disminuir el contenido lipídico de los tejidos no adiposos. Esto se puede lograr aumentando la oxidación de los lípidos o incrementando su secreción y transporte. Los tratamientos actuales incluyen una pérdida de peso extrema y el tratamiento con leptina. [ 11 ]
Otra estrategia consiste en desviar el exceso de lípidos de los tejidos no adiposos hacia los tejidos adiposos. Esto se logra con tiazolidinedionas , un grupo de medicamentos que activan las proteínas receptoras nucleares responsables del metabolismo lipídico. [ 12 ]
La estrategia final se centra en la inhibición de las vías apoptóticas y las cascadas de señalización. Esto se logra mediante el uso de fármacos que inhiben la producción de sustancias químicas específicas necesarias para el funcionamiento de dichas vías. Si bien esto podría resultar la protección más eficaz contra la muerte celular, también requerirá la mayor cantidad de investigación y desarrollo debido a la especificidad exigida a los medicamentos. [ 3 ]
Lipoconveniencia
La lipoconveniencia se refiere a los efectos beneficiosos de los lípidos en una célula o tejido, principalmente eventos de transmisión de señales mediados por lípidos , que pueden ocurrir incluso en presencia de un exceso de ácidos grasos . El término se acuñó como antónimo de lipotoxicidad. [ 13 ]
Referencias
- ↑ Garbarino, Jeanne; Stephen L. Sturley (2009). "Saturado de grasa: nuevas perspectivas sobre la lipotoxicidad". Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care . 12 ( 2): 110– 116. doi : 10.1097/mco.0b013e32832182ee . PMID 19202381. S2CID 7169311 .
- 1 2 3 Bosma M, Kersten S, Hesselink MKC y Schrauwen P. Reevaluación de los desencadenantes lipotóxicos en el músculo esquelético: Relación entre el metabolismo lipídico intramiocelular y la sensibilidad a la insulina. Prog Lipid Res 2012; 51: 36-49 | doi=10.1016/j.plipres.2011.11.003
- 1 2 Schaffer, Jean (junio de 2003). "Lipotoxicidad: cuando los tejidos comen en exceso". Current Opinion in Lipidology . 14 (3): 281– 287. doi : 10.1097/00041433-200306000-00008 . PMID 12840659. S2CID 23895380 .
- ↑ Rodriguez-Cuenca, S.; Pellegrinelli, V.; Campbell, M.; Oresic, M.; Vidal-Puig, A. (2017). "Esfingolípidos y glicerofosfolípidos: el "yin y el yang" de la lipotoxicidad en las enfermedades metabólicas". Progress in Lipid Research . 66 : 14–29 . doi : 10.1016/j.plipres.2017.01.002 . ISSN 1873-2194 . PMID 28104532 .
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- ↑ Smith, U; Hammarstedt (marzo de 2010). "Efectos antagónicos de las tiazolidinedionas y las citoquinas en la lipotoxicidad". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1801 (3): 377– 380. doi : 10.1016/j.bbalip.2009.11.006 . PMID 19941972 .
- ↑ Lodhi IJ, Wei X, Semenkovich CF (enero de 2011). "Lipoexpediencia: lipogénesis de novo como transmisor de señales metabólicas" . Trends Endocrinol. Metab . 22 (1): 1– 8. doi : 10.1016/j.tem.2010.09.002 . PMC 3011046. PMID 20889351 .
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