ascorbato de litio

El ascorbato de litio es una sal de litio con un anión orgánico , el ascorbato . Se utiliza como componente de suplementos alimenticios que contienen litio. La farmacoterapia del trastorno bipolar emplea ampliamente el carbonato de litio desde hace más de 60 años. La toxicidad de este último (LD50 = 525  mg/kg por vía oral) impulsa la búsqueda de sales de litio eficaces y no tóxicas. Un análisis quimiorreactómico de 1245 sales de litio hidrosolubles con aniones orgánicos permitió identificar 11 sales de litio de baja toxicidad (LD50 > 1000  mg/kg) con alta biodisponibilidad (>20%: ascorbato, nicotinato, hidroxibutirato, orotato, citrato, gluconato, comenato, piroglutamato, glicinato, asparaginato, lactato). Entre estos, el ascorbato de litio se caracterizó por una inhibición más prominente de la recaptación de serotonina y dopamina y por una afinidad por la inhibición de los receptores de glutamato y beta-adrenérgicos. El análisis quimiorreactómico mostró que el ascorbato de litio también puede caracterizarse por una acción antiinflamatoria (debido a la modulación del metabolismo de las prostaglandinas ), tener efectos anticoagulantes, antihiperlipidémicos, antihiperglucémicos y antitumorales moderados. ^{[ 1 ]} La biodistribución y la toxicidad se han estudiado en estudios experimentales y clínicos; se han confirmado los efectos antioxidantes , neuroprotectores, antitumorales y adaptogénicos del ascorbato de litio.

Se estudió la compartimentalización del litio en 11 biosustratos de ratas cuando se administró ascorbato de litio a una dosis de 1000  mg/kg. Como parte de un análisis sin tubo de la dinámica de las concentraciones en sangre total, se obtuvieron los siguientes valores de los parámetros farmacocinéticos del ascorbato de litio: Cmax=50,59  µg/l, tmax=1,50 h, Clast=33,7  µg/l, AUCt=1750  µg/l*h, MRTt=22,9 h, Lz=0,005 1/h, T1/2=141 h, CL=0,029 l/h, Vd=5,9 l. El análisis farmacocinético multicámara mostró que la estabilización de los niveles de litio en sangre se mantiene mediante un "depósito" especial de litio, aparentemente compuesto por la aorta, el fémur y el cerebro. ^{[ 1 ]}

La aplicación del método de análisis de enlaces funcionales sugirió que la acumulación dirigida del anión ascorbato en las células se debe a la actividad de las proteínas transportadoras de vitamina C SLC23A1, SLC23A2 y SLC23A3. ^{[ 2 ]} Al mismo tiempo, los iones de litio y el ascorbato exhiben un efecto sinérgico. Los principales efectos del litio incluyen el apoyo a la excitabilidad normal del sistema nervioso central : al prevenir la concentración excesiva de norepinefrina , la regulación de la concentración de sodio en las células musculares (que es importante para el tono de los vasos sanguíneos), ^{[ 3 ]} la sensibilidad de las neuronas a la dopamina , lo que reduce el impacto negativo del estrés . ^{[ 4 ]} Además de las acciones antioxidantes , el anión ascorbato, con su acumulación dirigida en el cerebro y las glándulas suprarrenales, también modula la actividad de la neurotransmisión dopaminérgica , serotoninérgica , GABAérgica y glutamatérgica , y podría ser útil en el tratamiento de la esquizofrenia , el trastorno depresivo mayor y el trastorno bipolar . ^{[ 5 ]}

Estudios sobre la toxicidad aguda y crónica del ascorbato de litio han demostrado que este compuesto se caracteriza por una toxicidad aguda y crónica extremadamente baja . En estudios de toxicidad aguda con una dosis única de 3000  mg/kg de ascorbato de litio, la mortalidad fue del 0%, no se observaron alteraciones patológicas ni signos de irritación local. Con 4000  mg/kg, la mortalidad (retardada) fue del 20%. La intoxicación en machos se manifestó como opresión, diarrea, pelo erizado y secreción sanguinolenta por la nariz y los ojos; en hembras, diarrea. Las alteraciones patológicas incluyeron plétora de las meninges, edema y plétora pulmonar, y hemorragias pulmonares. Para ratas Wistar, la DL50 del ascorbato de litio fue de 6334  mg/kg de peso corporal, y la DL100 fue de 8000  mg/kg. Por lo tanto, el ascorbato de litio puede clasificarse como un compuesto de clase 5, "prácticamente no tóxico" (DL50 > 5000  mg/kg). En comparación con el carbonato de litio (LD50 = 531  mg/kg), el ascorbato de litio es 12 veces menos tóxico. ^{[ 1 ]}

Se sabe que el anión , que forma una sal de litio, es uno de los factores más significativos que afectan la toxicidad de la sal. Por ejemplo, para ratas, la LD50 del cloruro de litio cuando se administra por vía oral es de 1530  mg/kg, y cuando se administra por vía intraperitoneal es de 925  mg/kg. Para conejos, la LD50 de la misma sal es de 775  mg/kg por vía oral. La mayor toxicidad aguda se estableció para el fluoruro de litio (LD50 = 175  mg/kg, para ratones), mientras que el bromuro, el nicotinato y el oxibutirato son mucho menos tóxicos (LD50 para ratones - 2200  mg/kg). ^{[ 6 ]} El componente aniónico de la sal tiene cierta importancia en la manifestación de los efectos tóxicos generales, embriotóxicos y teratogénicos de las sales de litio. Por ejemplo, el oxibutirato de litio se caracteriza por un efecto tóxico general más pronunciado en casi todos los momentos de administración y un efecto embriotóxico cuando se administra durante el período de organogénesis. El carbonato de litio tiene un efecto más pronunciado cuando se administra en las primeras etapas de la embriogénesis. ^{[ 7 ]}

El ascorbato de litio normaliza el estado neurohumoral con efectos fisiológicos similares a nivel del sistema antioxidante del organismo animal, reduciendo los niveles sanguíneos de la principal hormona del estrés adrenalina , norepinefrina y cortisol . ^{[ 8 ]} La adición de ascorbato de litio a la dieta de cerdas gestantes de raza Irish Landrace condujo a un aumento en el estado antioxidante de las cerdas parientes y una disminución en el nivel de peroxidación lipídica. El uso de ascorbato de litio causó un aumento significativo en el nivel de glutatión reducido en un 21% y una disminución en el nivel de malondialdehído en un 60%. ^{[ 9 ]} La introducción de ascorbato de litio con el alimento a cerdas y cerdos de engorde en dosis de 10, 5 y 2  mg/kg mantuvo la dinámica de las hormonas del estrés a nivel fisiológico. En cerdas gestantes, normaliza la concentración de progesterona y tiene un efecto positivo en la función reproductiva, inmunidad no específica, siendo un protector contra los estresores tecnológicos y espontáneos. El ascorbato de litio tuvo un efecto positivo en el metabolismo de los lípidos y el colesterol, el estado antioxidante, aumentó el nivel de reactividad general del cuerpo, incrementó el nivel de hemoglobina, eritrocitos y linfocitos, movilizó recursos energéticos, potenció la actividad bactericida y fagocítica de los elementos celulares y contribuyó al desempeño de las funciones protectoras de las gammaglobulinas en el sistema de inmunidad inespecífica. ^{[ 8 ]} La ingesta combinada de carnosina y ascorbato de litio contribuyó a la reducción del daño oxidativo inducido por el etanol en las proteínas y lípidos plasmáticos. ^{[ 10 ]}

Un estudio neurocitológico de neuronas cerebelosas granulares en cultivo bajo condiciones de estrés glutamatérgico moderado mostró que el ascorbato de litio es más eficaz para mantener la supervivencia neuronal que las sales de litio inorgánicas (cloruro, carbonato). Bajo condiciones de estrés glutamatérgico, el ascorbato de litio en concentraciones de 0,2–1,0 mM aumentó significativamente y de forma dosis-dependiente la supervivencia de las neuronas: el efecto neuroprotector más pronunciado se observó a una concentración de ascorbato de 1 mM (en un 11%). El uso de ascorbato de litio incluso a la concentración mínima (0,1 mM) resultó en una diferencia significativa en la supervivencia neuronal (p=0,049 según la prueba de Kolmogorov-Smirnov). El uso de una sal de ácido ascórbico sin litio (ascorbato de potasio) se caracterizó por un efecto neuroprotector mucho menos pronunciado. ^{[ 11 ]} La inhibición de la glucógeno sintasa quinasa sintentasa-3 (GSK-3) y la inducción de factores neurotróficos derivados del cerebro son los principales mecanismos de la acción neuroprotectora de las sales de litio. Además, al inhibir los receptores NMDA, los iones de litio pueden regular la homeostasis del calcio e inhibir la activación de la apoptosis dependiente de calcio, ^{[ 12 ]} mostrando también sinergia con los neuropéptidos. ^{[ 13 ]} En pollos de engorde, el uso de ascorbato de litio desde el día 14 hasta el día 42 de cultivo en cantidades de 1, 5, 10  mg/kg de peso corporal aumentó la proteína total en el suero sanguíneo debido al aumento en la fracción de globulina, lo que indica un aumento en las funciones protectoras del cuerpo del pollo y es una de las razones de una mayor seguridad del ganado (P<0,05). ^{[ 8 ]}

El ascorbato de litio se probó como agente neuroprotector en el modelo de accidente cerebrovascular isquémico. ^{[ 14 ]} El efecto del ascorbato de litio se estudió en un modelo de intoxicación alcohólica crónica, en el que el comportamiento desviado de los animales se combina con cambios degenerativos irreversibles en el hígado y el sistema nervioso central (incluida la desmielinización de los nervios). El ascorbato de litio en dosis de 5, 10 y 30  mg/kg normalizó las respuestas conductuales en las pruebas de campo abierto y laberinto elevado en cruz. Un aumento en la dosis de ascorbato de litio (10  mg/kg, 30  mg/kg) no produjo una mejora significativa en los parámetros estudiados de la condición. El análisis histológico mostró que el uso de ascorbato de litio minimizó el nivel de daño isquémico a los neurocitos a un nivel reversible y contribuyó a la preservación de las vainas de mielina de los nervios. ^{[ 1 ]}

Estudios sobre la dinámica de crecimiento y la metástasis del carcinoma pulmonar de Lewis (LL) trasplantable en ratones F1 (CBA x C57Bl/6j) han demostrado que el ascorbato de litio presenta efectos antitumorales moderados. Se realizaron dos series de experimentos: la primera comparó los efectos de diferentes dosis de ascorbato de litio (5 y 10  mg/kg), y la segunda comparó los efectos del ascorbato de litio y el carbonato de litio a la misma dosis (5  mg/kg). El análisis de la dinámica del crecimiento tumoral del LL mostró que ambas sales de litio, tan solo 3 días después del inicio de su administración, provocaron una inhibición moderada (del 10-15%) del crecimiento del LL en los animales con tumores. El efecto del ascorbato de litio fue más pronunciado y estable: se observó un efecto estadísticamente significativo de este fármaco desde el día 10 y durante todo el periodo de observación, con un índice TPO relativamente alto (30-40%). El efecto antitumoral del carbonato de litio en este experimento fue menos pronunciado (TPO = 20-30%). ^{[ 1 ]}

El ascorbato de litio se encuentra en algunos suplementos alimenticios con dosis variables, desde 200 mcg/comprimido hasta 5000 mcg/comprimido de litio elemental. Se están realizando esfuerzos para incluir ascorbato de litio en premezclas para animales (en dosis de 5 a 10  mg/kg de peso corporal) con el fin de prevenir el impacto negativo del estrés de diversas etiologías, aumentar la intensidad del crecimiento y mejorar la seguridad de los animales de granja y las aves de corral. ^{[ 8 ]}