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Potenciación a largo plazo

La potenciación a largo plazo (PLP) es un aumento persistente de la fuerza sináptica tras la estimulación de alta frecuencia de una sinapsis química . Los estudios de PLP se rea...

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La potenciación a largo plazo (PLP) es un aumento persistente de la fuerza sináptica tras la estimulación de alta frecuencia de una sinapsis química . Los estudios de PLP se realizan a menudo en cortes del hipocampo , un órgano importante para el aprendizaje y la memoria. En estos estudios, se registran las señales eléctricas de las células y se representan en un gráfico como este. Este gráfico compara la respuesta a estímulos en sinapsis que han experimentado PLP con la de sinapsis que no la han experimentado. Las sinapsis que han experimentado PLP tienden a tener respuestas eléctricas más fuertes a los estímulos que otras sinapsis. El término potenciación a largo plazo proviene del hecho de que este aumento de la fuerza sináptica , o potenciación , dura mucho tiempo en comparación con otros procesos que afectan a la fuerza sináptica. [ 1 ]

En neurociencia , la potenciación a largo plazo ( LTP ) es un fortalecimiento persistente de las sinapsis basado en patrones recientes de actividad. Estos son patrones de actividad sináptica que producen un aumento duradero en la transmisión de señales entre dos neuronas . [ 2 ] Lo opuesto a la LTP es la depresión a largo plazo , que produce una disminución duradera en la fuerza sináptica.

Es uno de los diversos fenómenos subyacentes a la plasticidad sináptica , la capacidad de las sinapsis químicas para cambiar su fuerza. Dado que se cree que los recuerdos se codifican mediante la modificación de la fuerza sináptica , [ 3 ] la LTP se considera ampliamente uno de los principales mecanismos celulares que subyacen al aprendizaje y la memoria . [ 2 ] [ 3 ]

La potenciación a largo plazo (LTP) fue descubierta en el hipocampo del conejo por Terje Lømo en 1966 y desde entonces ha sido un tema de investigación recurrente. Muchos estudios modernos sobre la LTP buscan comprender mejor su biología básica, mientras que otros pretenden establecer una relación causal entre la LTP y el aprendizaje conductual. Otros, en cambio, intentan desarrollar métodos, farmacológicos o de otro tipo, para potenciar la LTP y así mejorar el aprendizaje y la memoria. La LTP también es objeto de investigación clínica , por ejemplo, en el ámbito de la enfermedad de Alzheimer y la medicina de las adicciones .

Historia

Primeras teorías del aprendizaje

El neuroanatomista del siglo XIX, Santiago Ramón y Cajal, propuso que los recuerdos podrían almacenarse a través de las sinapsis , las uniones entre neuronas que permiten su comunicación.

A finales del siglo XIX, los científicos reconocieron en general que el número de neuronas en el cerebro adulto (aproximadamente 100 mil millones [ 4 ] ) no aumentaba significativamente con la edad, lo que dio a los neurobiólogos buenas razones para creer que los recuerdos generalmente no eran el resultado de la producción de nuevas neuronas. [ 5 ] Con esta constatación surgió la necesidad de explicar cómo podían formarse los recuerdos en ausencia de nuevas neuronas.

El neuroanatomista español Santiago Ramón y Cajal fue uno de los primeros en sugerir un mecanismo de aprendizaje que no requería la formación de nuevas neuronas. En su Conferencia Crooniana de 1894 , propuso que los recuerdos podrían formarse fortaleciendo las conexiones entre las neuronas existentes para mejorar la eficacia de su comunicación. [ 5 ] La teoría hebbiana , introducida por Donald Hebb en 1949, se hizo eco de las ideas de Ramón y Cajal, proponiendo además que las células pueden desarrollar nuevas conexiones o experimentar cambios metabólicos y sinápticos que mejoran su capacidad de comunicarse y crear una red neuronal de experiencias: [ 6 ]

Supongamos que la persistencia o repetición de una actividad reverberante (o "huella") tiende a inducir cambios celulares duraderos que aumentan su estabilidad... Cuando un axón de la célula A está lo suficientemente cerca como para excitar a una célula B y participa repetida o persistentemente en su activación, se produce algún proceso de crecimiento o cambio metabólico en una o ambas células, de modo que aumenta la eficiencia de A, como una de las células que activan a B. [ 7 ]

Eric Kandel (1964) y sus colaboradores fueron algunos de los primeros investigadores en descubrir la potenciación a largo plazo durante su trabajo con la babosa marina Aplysia. Intentaron aplicar condicionamiento conductual a diferentes células de la red neuronal de la babosa. Sus resultados mostraron cambios en la fuerza sináptica y los investigadores sugirieron que esto podría deberse a una forma básica de aprendizaje que ocurre dentro de la babosa. [ 8 ] [ 9 ]

Si bien estas teorías sobre la formación de la memoria están ahora bien establecidas, fueron visionarias para su época: los neurocientíficos y psicólogos de finales del siglo XIX y principios del XX carecían de las técnicas neurofisiológicas necesarias para dilucidar las bases biológicas del aprendizaje en los animales. Estas habilidades no llegarían hasta la segunda mitad del siglo XX, casi al mismo tiempo que el descubrimiento de la potenciación a largo plazo.

Descubrimiento

La potenciación a largo plazo (LTP) se descubrió por primera vez en el hipocampo del conejo . En los humanos, el hipocampo se localiza en el lóbulo temporal medial . Esta ilustración de la parte inferior del cerebro humano muestra el hipocampo resaltado en rojo. El lóbulo frontal se encuentra en la parte superior de la ilustración y el lóbulo occipital en la parte inferior.

La LTP fue observada por primera vez por Terje Lømo en 1966 en el laboratorio de Per Andersen en Oslo , Noruega . [ 10 ] [ 11 ] Allí, Lømo llevó a cabo una serie de experimentos neurofisiológicos en conejos anestesiados para explorar el papel del hipocampo en la memoria a corto plazo .

Los experimentos de Lømo se centraron en las conexiones, o sinapsis, de la vía perforante al giro dentado . Estos experimentos se llevaron a cabo estimulando las fibras presinápticas de la vía perforante y registrando las respuestas de un conjunto de células postsinápticas del giro dentado. Como era de esperar, un único pulso de estimulación eléctrica a las fibras de la vía perforante provocó potenciales postsinápticos excitatorios (PPSE) en las células del giro dentado. Lo que Lømo observó inesperadamente fue que la respuesta de las células postsinápticas a estos estímulos de pulso único podía potenciarse durante un largo periodo de tiempo si primero aplicaba una serie de estímulos de alta frecuencia a las fibras presinápticas. Cuando se aplicaba dicha serie de estímulos, los estímulos de pulso único subsiguientes provocaban PPSE más fuertes y prolongados en la población de células postsinápticas. Este fenómeno, por el cual un estímulo de alta frecuencia podía producir una mejora duradera en la respuesta de las células postsinápticas a estímulos de pulso único subsiguientes, se denominó inicialmente "potenciación de larga duración". [ 12 ] [ 13 ]

Timothy Bliss , quien se unió al laboratorio de Andersen en 1968, [ 10 ] colaboró ​​con Lømo y en 1973 ambos publicaron la primera caracterización de la potenciación de larga duración en el hipocampo del conejo . [ 12 ] Bliss y Tony Gardner-Medwin publicaron un informe similar de potenciación de larga duración en el animal despierto que apareció en el mismo número que el informe de Bliss y Lømo. [ 13 ] En 1975, Douglas y Goddard propusieron "potenciación a largo plazo" como un nuevo nombre para el fenómeno de la potenciación de larga duración. [ 14 ] [ 15 ] Andersen sugirió que los autores eligieron "potenciación a largo plazo" quizás debido a su acrónimo fácil de pronunciar, "LTP". [ 16 ]

Modelos y teoría

Una sinapsis es estimulada repetidamente.
Más receptores dendríticos.
Más neurotransmisores.
Un vínculo más fuerte entre las neuronas.

Aún no se comprende el mecanismo físico y biológico de la LTP, pero se han desarrollado algunos modelos exitosos.Los estudios de las espinas dendríticas , estructuras que sobresalen de las dendritas y que crecen y se retraen físicamente en el transcurso de minutos u horas, han sugerido una relación entre la resistencia eléctrica de la espina y la fuerza sináptica efectiva, debido a su relación con los transitorios de calcio intracelular. Desde la década de 1980 se han desarrollado modelos matemáticos como la Teoría BCM , que también depende del calcio intracelular en relación con las compuertas de voltaje del receptor NMDA , y que modifican el modelo de aprendizaje hebbiano a priori tradicional con justificación tanto biológica como experimental. Otros han propuesto reorganizar o sincronizar la relación entre la regulación del receptor, la LTP y la fuerza sináptica. [ 17 ]

Tipos

Desde su descubrimiento original en el hipocampo del conejo, la LTP se ha observado en diversas estructuras neuronales, incluyendo la corteza cerebral , [ 18 ] el cerebelo , [ 19 ] la amígdala , [ 20 ] y muchas otras. Robert Malenka , un destacado investigador de la LTP, ha sugerido que esta podría incluso ocurrir en todas las sinapsis excitatorias del cerebro de los mamíferos. [ 21 ]

Diferentes áreas del cerebro exhiben diferentes formas de LTP. El tipo específico de LTP que se exhibe entre neuronas depende de varios factores. Uno de estos factores es la edad del organismo cuando se observa la LTP. Por ejemplo, los mecanismos moleculares de la LTP en el hipocampo inmaduro difieren de los mecanismos que subyacen a la LTP del hipocampo adulto. [ 22 ] Las vías de señalización utilizadas por una célula en particular también contribuyen al tipo específico de LTP presente. Por ejemplo, algunos tipos de LTP hipocampal dependen del receptor NMDA , otros pueden depender del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR), mientras que otros dependen de otra molécula completamente distinta. [ 21 ] La variedad de vías de señalización que contribuyen a la LTP y la amplia distribución de estas diversas vías en el cerebro son razones por las que el tipo de LTP exhibida entre neuronas depende solo en parte de la ubicación anatómica en la que se observa la LTP. Por ejemplo, la LTP en la vía colateral de Schaffer del hipocampo depende del receptor NMDA; esto se demostró mediante la aplicación de AP5 , un antagonista del receptor NMDA, que impidió la LTP en esta vía. [ 23 ] Por el contrario, la LTP en la vía de las fibras musgosas es independiente del receptor NMDA, aunque ambas vías se encuentran en el hipocampo. [ 24 ]

La actividad pre y postsináptica necesaria para inducir la LTP son otros criterios para su clasificación. En términos generales, esto permite clasificar la LTP en mecanismos hebbianos, no hebbianos y antihebbianos. La LTP hebbiana , cuyo nombre proviene del postulado de Hebb , resumido en la máxima de que "las células que se activan juntas se conectan juntas", requiere una despolarización pre y postsináptica simultánea para su inducción. [ 25 ] La LTP no hebbiana es un tipo de LTP que no requiere dicha despolarización simultánea de las células pre y postsinápticas; un ejemplo de esto ocurre en la vía de las fibras musgosas del hipocampo. [ 26 ] Un caso especial de LTP no hebbiana, la LTP antihebbiana requiere explícitamente una despolarización presináptica simultánea y una hiperpolarización postsináptica relativa para su inducción. [ 27 ]

Debido a su organización predecible y a la facilidad con la que se induce la LTP, el hipocampo CA1 se ha convertido en el sitio prototípico para el estudio de la LTP en mamíferos. En particular, la LTP dependiente del receptor NMDA en el hipocampo CA1 adulto es el tipo de LTP más estudiado [ 21 ] y, por lo tanto, es el tema central de este artículo.

Propiedades

La LTP dependiente del receptor NMDA presenta varias propiedades, entre ellas especificidad de entrada, asociatividad, cooperatividad y persistencia.

Especificidad de entrada
Una vez inducida, la LTP en una sinapsis no se propaga a otras sinapsis; más bien, la LTP es específica de la entrada . La potenciación a largo plazo solo se propaga a aquellas sinapsis que cumplen las reglas de asociatividad y cooperatividad. Sin embargo, la especificidad de entrada de la LTP puede ser incompleta a distancias cortas. Frey y Morris presentaron en 1997 un modelo para explicar la especificidad de entrada de la LTP, denominado hipótesis de marcaje y captura sináptica . [ 28 ]
Asociatividad
La asociatividad se refiere a la observación de que cuando la estimulación débil de una sola vía es insuficiente para la inducción de LTP, la estimulación fuerte y simultánea de otra vía inducirá LTP en ambas vías. [ 29 ]
Cooperación
La LTP puede inducirse mediante una fuerte estimulación tetánica de una sola vía hacia una sinapsis, o de forma cooperativa mediante la estimulación más débil de muchas. Cuando una vía hacia una sinapsis se estimula débilmente, produce una despolarización postsináptica insuficiente para inducir la LTP. Por el contrario, cuando se aplican estímulos débiles a muchas vías que convergen en un único parche de membrana postsináptica, las despolarizaciones postsinápticas individuales generadas pueden despolarizar colectivamente la célula postsináptica lo suficiente como para inducir la LTP de forma cooperativa. El marcaje sináptico, que se analiza más adelante, puede ser un mecanismo común subyacente a la asociatividad y la cooperatividad. Bruce McNaughton argumenta que cualquier diferencia entre asociatividad y cooperatividad es estrictamente semántica. [ 30 ] Los experimentos realizados mediante la estimulación de una serie de espinas dendríticas individuales han demostrado que la cooperatividad sináptica de tan solo dos espinas dendríticas adyacentes impide la depresión a largo plazo (LTD), permitiendo únicamente la LTP. [ 31 ]
Persistencia
La LTP es persistente , dura desde varios minutos hasta muchos meses, y es esta persistencia la que la distingue de otras formas de plasticidad sináptica . [ 32 ]

Fase temprana

La fase temprana de LTP, un modelo del cual se muestra aquí, es independiente de la síntesis de proteínas. [ 33 ]
La proteína quinasa II dependiente de Ca 2+ /calmodulina (CaMKII) parece ser un mediador importante de la fase temprana e independiente de la síntesis de proteínas de la LTP.

Mantenimiento

Si bien la inducción implica la activación transitoria de CaMKII y PKC , el mantenimiento de la E-LTP (LTP de forma temprana) se caracteriza por su activación persistente . Durante esta etapa, la PKMzeta (PKMζ), que no depende del calcio, se vuelve autónomamente activa. En consecuencia, puede llevar a cabo los eventos de fosforilación que subyacen a la expresión de la E-LTP. [ 34 ]

Expresión

La fosforilación es una reacción química en la que se añade un pequeño grupo fosfato a otra molécula para modificar su actividad. La CaMKII y la PKC, que actúan de forma autónoma, utilizan la fosforilación para llevar a cabo los dos mecanismos principales que subyacen a la expresión de la E-LTP. En primer lugar, y lo más importante, fosforilan los receptores AMPA existentes para aumentar su actividad. [ 21 ] En segundo lugar, median o modulan la inserción de receptores AMPA adicionales en la membrana postsináptica. [ 21 ] Es importante destacar que la llegada de los receptores AMPA a la sinapsis durante la E-LTP es independiente de la síntesis de proteínas . Esto se logra mediante la existencia de una reserva no sináptica de receptores AMPA adyacente a la membrana postsináptica. Cuando llega el estímulo inductor de LTP adecuado, los receptores AMPA no sinápticos se transportan rápidamente a la membrana postsináptica bajo la influencia de las quinasas de proteínas. [ 35 ] Como se mencionó anteriormente, los receptores AMPA son los receptores de glutamato más abundantes del cerebro y median la mayor parte de su actividad excitatoria. Al aumentar la eficiencia y el número de receptores AMPA en la sinapsis, los estímulos excitatorios futuros generan respuestas postsinápticas más grandes.

Si bien el modelo anterior de E-LTP describe mecanismos completamente postsinápticos para la inducción, el mantenimiento y la expresión, un componente adicional de la expresión puede ocurrir presinápticamente. [ 36 ] Una hipótesis de esta facilitación presináptica es que la actividad persistente de CaMKII en la célula postsináptica durante la E-LTP puede conducir a la síntesis de un "mensajero retrógrado", que se discutirá más adelante. Según esta hipótesis, el mensajero recién sintetizado viaja a través de la hendidura sináptica desde la célula postsináptica a la presináptica, lo que conduce a una cadena de eventos que facilitan la respuesta presináptica a estímulos subsiguientes. Dichos eventos pueden incluir un aumento en el número de vesículas de neurotransmisores, la probabilidad de liberación de vesículas o ambos. Además del mensajero retrógrado subyacente a la expresión presináptica en la LTP temprana , el mensajero retrógrado también puede desempeñar un papel en la expresión de la LTP tardía.

Fase tardía

Se cree que las fases temprana y tardía de la LTP se comunican a través de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK). [ 33 ]

La LTP tardía (L-LTP) es la extensión natural de la E-LTP. A diferencia de la E-LTP, que es independiente de la síntesis de proteínas, la L-LTP requiere transcripción génica [ 37 ] y síntesis de proteínas [ 38 ] en la célula postsináptica. Existen dos fases de la L-LTP: la primera depende de la síntesis de proteínas, mientras que la segunda depende tanto de la transcripción génica como de la síntesis de proteínas [ 33 ] . Estas fases se denominan ocasionalmente LTP2 y LTP3, respectivamente, y la E-LTP se conoce como LTP1 bajo esta nomenclatura.

Inducción

La LTP tardía se induce por cambios en la expresión génica y la síntesis de proteínas provocados por la activación persistente de quinasas de proteínas activadas durante la LTP temprana, como la MAPK. [ 33 ] [ 34 ] [ 39 ] De hecho, la MAPK —específicamente la subfamilia de quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) de las MAPK— puede ser el vínculo molecular entre la LTP temprana y la LTP tardía, ya que muchas cascadas de señalización involucradas en la LTP temprana, incluyendo CaMKII y PKC, pueden converger en ERK. [ 39 ] Investigaciones recientes han demostrado que la inducción de la LTP tardía puede depender de eventos moleculares coincidentes, a saber, la activación de PKA y el influjo de calcio, que convergen en CRTC1 (TORC1), un potente coactivador transcripcional para la proteína de unión al elemento de respuesta de cAMP (CREB). [ 40 ] Este requisito de una coincidencia molecular explica perfectamente la naturaleza asociativa de la LTP y, presumiblemente, la del aprendizaje.

Mantenimiento

Tras su activación, ERK puede fosforilar varias moléculas citoplasmáticas y nucleares que, en última instancia, dan lugar a la síntesis de proteínas y a los cambios morfológicos observados en L-LTP. [ 33 ] Estas moléculas citoplasmáticas y nucleares pueden incluir factores de transcripción como CREB. [ 34 ] Los cambios en la actividad de los factores de transcripción mediados por ERK pueden desencadenar la síntesis de proteínas que subyacen al mantenimiento de L-LTP. Una de estas moléculas puede ser la proteína quinasa Mζ (PKMζ), una quinasa persistentemente activa cuya síntesis aumenta tras la inducción de LTP. [ 41 ] [ 42 ] PKMζ es una isoforma atípica de PKC que carece de una subunidad reguladora y, por lo tanto, permanece constitutivamente activa. [ 41 ] A diferencia de otras quinasas que median LTP, PKMζ no está activa solo en los primeros 30 minutos tras la inducción de LTP; más bien, PKMζ se convierte en un requisito para el mantenimiento de LTP solo durante la fase tardía de LTP. [ 41 ] Por lo tanto, PKMζ parece importante para la persistencia de la memoria y se esperaría que fuera importante en el mantenimiento de la memoria a largo plazo . De hecho, la administración de un inhibidor de PKMζ en el hipocampo de la rata produce amnesia retrógrada con memoria a corto plazo intacta ; PKMζ no juega un papel en el establecimiento de la memoria a corto plazo. [ 42 ] Recientemente se ha demostrado que PKMζ subyace al mantenimiento de L-LTP [ 41 ] [ 42 ] al dirigir el tráfico y la reorganización de proteínas en el andamiaje sináptico que subyace a la expresión de L-LTP. [ 41 ] Aún más recientemente, ratones transgénicos que carecen de PKMζ demuestran LTP normal, lo que cuestiona la necesidad de PKMζ. [ 43 ] [ 44 ] A cambio, se argumentó que la molécula relacionada PKC -ι/λ ( isoformas PKC-ι y PKC-λ) actuaba como un mecanismo compensatorio. [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] También se ha demostrado que PKMζ trabaja junto con KIBRA para anclar su actividad de manera que cuando una proteína se degrada y necesita ser reemplazada, la otra permanece en su lugar; por lo tanto, más crucial que cada molécula individualmente es la interacción entre ellas en el mantenimiento de L-LTP. [ 48 ] [ 49 ]

La estabilización a largo plazo de los cambios sinápticos también está determinada por un aumento paralelo de las estructuras pre y postsinápticas, como el botón axonal , la espina dendrítica y la densidad postsináptica . [ 50 ] A nivel molecular, se ha demostrado que un aumento de las proteínas de andamiaje postsinápticas PSD-95 y Homer1c se correlaciona con la estabilización del agrandamiento sináptico. [ 50 ]

Expresión

Se conocen las identidades de solo unas pocas proteínas sintetizadas durante la L-LTP. Independientemente de sus identidades, se cree que contribuyen al aumento en el número de espinas dendríticas , el área de superficie y la sensibilidad postsináptica al neurotransmisor asociada con la expresión de la L-LTP. [ 33 ] Esto último puede ser causado en parte por la síntesis mejorada de receptores AMPA durante la L-LTP. [ 33 ] La LTP tardía también está asociada con la síntesis presináptica de sinaptotagmina y un aumento en el número de vesículas sinápticas , lo que sugiere que la L-LTP induce la síntesis de proteínas no solo en células postsinápticas, sino también en células presinápticas. [ 33 ] Como se mencionó anteriormente, para que la inducción de LTP postsináptica resulte en la síntesis de proteínas presinápticas, debe haber comunicación de la célula postsináptica a la presináptica. Esto puede ocurrir a través de la síntesis de un mensajero retrógrado, que se discutirá más adelante.

Incluso en estudios restringidos a eventos postsinápticos, los investigadores no han determinado la ubicación de la síntesis de proteínas que subyace a la L-LTP. Específicamente, no está claro si la síntesis de proteínas tiene lugar en el cuerpo celular postsináptico o en sus dendritas . [ 39 ] A pesar de haber observado ribosomas (los componentes principales de la maquinaria de síntesis de proteínas) en las dendritas ya en la década de 1960, la opinión predominante era que el cuerpo celular era el sitio predominante de síntesis de proteínas en las neuronas. [ 39 ] Este razonamiento no fue seriamente cuestionado hasta la década de 1980, cuando los investigadores informaron haber observado síntesis de proteínas en dendritas cuya conexión con su cuerpo celular había sido cortada. [ 39 ] Más recientemente, los investigadores han demostrado que este tipo de síntesis local de proteínas es necesaria para algunos tipos de LTP. [ 51 ] [ 52 ]

Una de las razones de la popularidad de la hipótesis de la síntesis proteica local es que proporciona un posible mecanismo para la especificidad asociada con la LTP. [ 39 ] Específicamente, si la síntesis proteica local subyace a la L-LTP, solo las espinas dendríticas que reciben estímulos inductores de LTP experimentarán LTP; la potenciación no se propagará a las sinapsis adyacentes. Por el contrario, la síntesis proteica global que ocurre en el cuerpo celular requiere que las proteínas se envíen a todas las áreas de la célula, incluidas las sinapsis que no han recibido estímulos inductores de LTP. Mientras que la síntesis proteica local proporciona un mecanismo para la especificidad, la síntesis proteica global parecería comprometerla directamente. Sin embargo, como se analiza más adelante, la hipótesis del etiquetado sináptico concilia con éxito la síntesis proteica global, la especificidad sináptica y la asociatividad.

Señalización retrógrada

La señalización retrógrada es una hipótesis que intenta explicar que, si bien la LTP se induce y expresa postsinápticamente, algunas evidencias sugieren que también se expresa presinápticamente. [ 21 ] [ 36 ] [ 53 ] La hipótesis recibe su nombre porque la transmisión sináptica normal es direccional y procede de la célula presináptica a la postsináptica. Para que la inducción ocurra postsinápticamente y se exprese parcialmente presinápticamente, un mensaje debe viajar de la célula postsináptica a la presináptica en dirección retrógrada (inversa). Una vez allí, el mensaje presumiblemente inicia una cascada de eventos que conduce a un componente presináptico de expresión, como el aumento de la probabilidad de liberación de vesículas de neurotransmisores . [ 54 ]

La señalización retrógrada es actualmente un tema controvertido, ya que algunos investigadores no creen que la célula presináptica contribuya en absoluto a la expresión de la LTP. [ 21 ] Incluso entre los defensores de la hipótesis existe controversia sobre la identidad del mensajero. Las primeras ideas se centraron en el óxido nítrico , mientras que la evidencia más reciente apunta a las proteínas de adhesión celular . [ 21 ]

Etiquetado sináptico

Antes de que la hipótesis de la síntesis local de proteínas obtuviera un apoyo significativo, existía un consenso general de que la síntesis de proteínas subyacente a la LTP se producía en el soma. Además, se creía que los productos de esta síntesis se distribuían por toda la célula de forma inespecífica. Por lo tanto, se hizo necesario explicar cómo podía producirse la síntesis de proteínas en el soma sin comprometer la especificidad de la entrada de la LTP. La hipótesis del marcaje sináptico intenta resolver el complejo problema de la célula: sintetizar proteínas en el soma, pero asegurar que solo lleguen a las sinapsis que han recibido estímulos inductores de LTP.

La hipótesis del marcaje sináptico propone que se sintetiza una "etiqueta sináptica" en las sinapsis que han recibido estímulos inductores de LTP, y que esta etiqueta sináptica puede servir para capturar proteínas relacionadas con la plasticidad enviadas a toda la célula desde el cuerpo celular. [ 55 ] Estudios de LTP en el caracol marino Aplysia californica han implicado el marcaje sináptico como un mecanismo para la especificidad de entrada de LTP. [ 56 ] [ 57 ] Hay cierta evidencia de que, dadas dos sinapsis ampliamente separadas, un estímulo inductor de LTP en una sinapsis impulsa varias cascadas de señalización (descritas previamente) que inician la expresión génica en el núcleo celular. En la misma sinapsis (pero no en la sinapsis no estimulada), la síntesis local de proteínas crea una etiqueta sináptica de corta duración (menos de tres horas). Los productos de la expresión génica se envían globalmente por toda la célula, pero solo son capturados por las sinapsis que expresan la etiqueta sináptica. De este modo, solo se potencia la sinapsis que recibe los estímulos inductores de LTP, lo que demuestra la especificidad de entrada de la LTP.

La hipótesis de la etiqueta sináptica también podría explicar la asociatividad y la cooperatividad de la LTP. La asociatividad ( véase Propiedades ) se observa cuando una sinapsis se excita con una estimulación inductora de LTP, mientras que otra sinapsis se estimula débilmente. Si bien cabría esperar que solo la sinapsis estimulada intensamente experimentara LTP (ya que la estimulación débil por sí sola es insuficiente para inducir LTP en cualquiera de las sinapsis), en realidad ambas sinapsis la experimentarán. Aunque los estímulos débiles no pueden inducir la síntesis de proteínas en el cuerpo celular, pueden provocar la síntesis de una etiqueta sináptica. La estimulación intensa y simultánea de una vía separada, capaz de inducir la síntesis de proteínas en el cuerpo celular, podría entonces provocar la producción de proteínas relacionadas con la plasticidad, que se distribuyen por toda la célula. Al expresar ambas sinapsis la etiqueta sináptica, ambas capturarían los productos proteicos, lo que daría lugar a la expresión de LTP tanto en la vía estimulada intensamente como en la estimulada débilmente.

Se observa cooperatividad cuando dos sinapsis se activan mediante estímulos débiles incapaces de inducir LTP al estimularse individualmente. Sin embargo, ante una estimulación débil simultánea, ambas sinapsis experimentan LTP de forma cooperativa. El marcaje sináptico no explica cómo múltiples estímulos débiles pueden generar un estímulo colectivo suficiente para inducir LTP (esto se explica por la sumación postsináptica de los EPSP descrita anteriormente). Más bien, el marcaje sináptico explica la capacidad de las sinapsis estimuladas débilmente, ninguna de las cuales es capaz de generar LTP de forma independiente, para recibir los productos de la síntesis de proteínas iniciada colectivamente. Como antes, esto puede lograrse mediante la síntesis de un marcador sináptico local tras la estimulación sináptica débil.

Modulación

Como se describió anteriormente, las moléculas que subyacen a la LTP se pueden clasificar como mediadores o moduladores. Un mediador de la LTP es una molécula, como el receptor NMDA o el calcio, cuya presencia y actividad son necesarias para generar LTP en casi todas las condiciones. Por el contrario, un modulador es una molécula que puede alterar la LTP, pero no es esencial para su generación o expresión. [ 21 ]

Además de las vías de señalización descritas anteriormente, la LTP hipocampal puede verse alterada por diversos moduladores. Por ejemplo, la hormona esteroide estradiol puede potenciar la LTP al inducir la fosforilación de CREB y el consiguiente crecimiento de las espinas dendríticas . [ 58 ] Adicionalmente, los agonistas de los receptores β-adrenérgicos , como la norepinefrina, pueden alterar la fase tardía de la LTP dependiente de la síntesis de proteínas. [ 59 ] La actividad de la óxido nítrico sintasa también puede dar lugar a la activación posterior de la guanilil ciclasa y la PKG. [ 60 ] De manera similar, la activación de los receptores de dopamina puede potenciar la LTP a través de la vía de señalización cAMP/PKA. [ 61 ] [ 62 ]

Relación con la memoria conductual

Si bien la potenciación a largo plazo de las sinapsis en cultivos celulares parece proporcionar un sustrato elegante para el aprendizaje y la memoria, la contribución de la LTP al aprendizaje conductual —es decir, el aprendizaje a nivel del organismo completo— no puede extrapolarse simplemente a partir de estudios in vitro . Por esta razón, se ha dedicado un esfuerzo considerable a determinar si la LTP es un requisito para el aprendizaje y la memoria en animales vivos. Debido a esto, la LTP también desempeña un papel crucial en el procesamiento del miedo .

Memoria espacial

La prueba del laberinto acuático de Morris se ha utilizado para demostrar la necesidad de los receptores NMDA en el establecimiento de la memoria espacial .

En 1986, Richard Morris proporcionó algunas de las primeras evidencias de que la LTP era necesaria para la formación de recuerdos in vivo . [ 63 ] Probó la memoria espacial de ratas modificando farmacológicamente su hipocampo, una estructura cerebral cuyo papel en el aprendizaje espacial está bien establecido. Las ratas fueron entrenadas en el laberinto acuático de Morris , una tarea de memoria espacial en la que las ratas nadan en una piscina de agua turbia hasta que localizan la plataforma oculta bajo la superficie. Durante este ejercicio, se espera que las ratas normales asocien la ubicación de la plataforma oculta con señales prominentes colocadas en posiciones específicas alrededor de la circunferencia del laberinto. Después del entrenamiento, a un grupo de ratas se les bañó el hipocampo con el bloqueador del receptor NMDA APV , mientras que el otro grupo sirvió como control . Ambos grupos fueron sometidos a la tarea de memoria espacial del laberinto acuático. Las ratas del grupo de control pudieron localizar la plataforma y escapar de la piscina, mientras que el rendimiento de las ratas tratadas con APV se vio significativamente afectado. Además, al tomar cortes del hipocampo de ambos grupos, se pudo inducir fácilmente la LTP en los controles, pero no en los cerebros de las ratas tratadas con APV. Esto proporcionó evidencia temprana de que el receptor NMDA —y, por extensión, la LTP— era necesario para al menos algunos tipos de aprendizaje y memoria.

De manera similar, Susumu Tonegawa demostró en 1996 que el área CA1 del hipocampo es crucial para la formación de memorias espaciales en ratones vivos. [ 64 ] Las llamadas células de lugar ubicadas en esta región se activan solo cuando la rata se encuentra en una ubicación particular —llamada campo de lugar— en el entorno. Dado que estos campos de lugar se distribuyen por todo el entorno, una interpretación es que grupos de células de lugar forman mapas en el hipocampo. La precisión de estos mapas determina qué tan bien una rata aprende sobre su entorno y, por lo tanto, qué tan bien puede navegar en él. Tonegawa descubrió que al afectar el receptor NMDA, específicamente al eliminar genéticamente la subunidad NR1 en la región CA1, los campos de lugar generados eran sustancialmente menos específicos que los de los controles. Es decir, los ratones producían mapas espaciales defectuosos cuando sus receptores NMDA estaban afectados. Como era de esperar, estos ratones se desempeñaron muy mal en tareas espaciales en comparación con los controles, lo que respalda aún más el papel de la LTP en el aprendizaje espacial.

También se ha demostrado que la mayor actividad del receptor NMDA en el hipocampo produce una mayor LTP y una mejora general en el aprendizaje espacial. En 1999, Tang et al . produjeron una línea de ratones con una función mejorada del receptor NMDA mediante la sobreexpresión de la subunidad NR2B en el hipocampo. [ 65 ] [ 66 ] Los ratones inteligentes resultantes, apodados "ratones Doogie" en honor al prodigioso doctor ficticio Doogie Howser , tenían una LTP mayor y sobresalían en tareas de aprendizaje espacial, lo que refuerza la importancia de la LTP en la formación de recuerdos dependientes del hipocampo.

Evitación inhibitoria

En 2006, Jonathan Whitlock y sus colegas informaron sobre una serie de experimentos que proporcionaron quizás la evidencia más sólida del papel de la LTP en la memoria conductual, argumentando que para concluir que la LTP subyace al aprendizaje conductual, ambos procesos deben imitarse y ocluirse mutuamente. [ 67 ] Empleando un paradigma de aprendizaje de evitación inhibitoria, los investigadores entrenaron ratas en un aparato de dos cámaras con cámaras claras y oscuras, esta última equipada con un dispositivo que administraba una descarga eléctrica en la pata de la rata al entrar. Un análisis de las sinapsis del hipocampo CA1 reveló que el entrenamiento de evitación inhibitoria indujo una fosforilación del receptor AMPA in vivo del mismo tipo que la observada en la LTP in vitro ; es decir, el entrenamiento de evitación inhibitoria imitó la LTP. Además, las sinapsis potenciadas durante el entrenamiento no pudieron ser potenciadas aún más por manipulaciones experimentales que de otro modo habrían inducido LTP; es decir, el entrenamiento de evitación inhibitoria ocluyó la LTP. En respuesta al artículo, Timothy Bliss y sus colegas comentaron que estos y otros experimentos relacionados "hacen avanzar sustancialmente el argumento a favor de la LTP como mecanismo neural para la memoria". [ 68 ]

Importancia clínica

El papel de la LTP en las enfermedades es menos claro que su papel en los mecanismos básicos de la plasticidad sináptica . Sin embargo, las alteraciones en la LTP pueden contribuir a varias enfermedades neurológicas , como la depresión , la enfermedad de Parkinson , la epilepsia y el dolor neuropático . [ 69 ] La LTP alterada también puede tener un papel en la enfermedad de Alzheimer y la adicción a las drogas .

enfermedad de Alzheimer

El procesamiento erróneo de la proteína precursora amiloide (APP) en la enfermedad de Alzheimer interrumpe la LTP y se cree que conduce a un deterioro cognitivo temprano en las personas con la enfermedad. [ 70 ]

La potenciación a largo plazo (LTP) ha recibido mucha atención entre quienes estudian la enfermedad de Alzheimer (EA), una enfermedad neurodegenerativa que causa un marcado deterioro cognitivo y demencia . Gran parte de este deterioro se produce en asociación con cambios degenerativos en el hipocampo y otras estructuras del lóbulo temporal medial . Debido al papel bien establecido del hipocampo en la LTP, algunos han sugerido que el deterioro cognitivo observado en personas con EA podría deberse a una alteración de la LTP.

En una revisión de la literatura de 2003, Rowan et al. propusieron un modelo sobre cómo podría verse afectada la LTP en la EA. [ 70 ] La EA parece ser el resultado, al menos en parte, del procesamiento anómalo de la proteína precursora amiloide (APP). El resultado de este procesamiento anómalo es la acumulación de fragmentos de esta proteína, llamados beta amiloide (Aβ). El Aβ existe en formas solubles y fibrilares. El procesamiento anómalo de la APP resulta en la acumulación de Aβ soluble que, según la hipótesis de Rowan, perjudica la LTP hipocampal y puede conducir al deterioro cognitivo observado en las primeras etapas de la EA.

La EA también puede afectar la LTP a través de mecanismos distintos a los de Aβ. Por ejemplo, un estudio demostró que la enzima PKMζ se acumula en los ovillos neurofibrilares , que son un marcador patológico de la EA. La PKMζ es una enzima de importancia crítica en el mantenimiento de la LTP tardía . [ 71 ]

Adicción a las drogas

La investigación en el campo de la medicina de la adicción también ha centrado recientemente su atención en la LTP, debido a la hipótesis de que la adicción a las drogas representa una poderosa forma de aprendizaje y memoria. [ 72 ] La adicción es un fenómeno neuroconductual complejo que involucra varias partes del cerebro, como el área tegmental ventral (ATV) y el núcleo accumbens (NAc). Los estudios han demostrado que las sinapsis del ATV y del NAc son capaces de experimentar LTP [ 72 ] y que esta LTP puede ser responsable de los comportamientos que caracterizan la adicción. [ 73 ]

Véase también

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Lecturas adicionales

  • Bliss T, Collingridge G, Morris R, eds. (2004). Potenciación a largo plazo: mejorando la neurociencia durante 30 años . Oxford University Press. doi : 10.1093/oso/9780198530305.001.0001 . ISBN 978-0-19-853030-5.
  • Andersen P, Morris R, Amaral D, Bliss T, O'Keefe J (2007). "10. Plasticidad sináptica en el hipocampo" . El libro del hipocampo . Oxford University Press. pp. 350–474 . doi : 10.1093/acprof:oso/9780195100273.003.0010 . ISBN  978-0-19-510027-3.
  • Investigadores aportan las primeras pruebas del mecanismo de aprendizaje , según un informe de PhysOrg.com sobre un estudio realizado en 2006 por Bear y sus colegas.
  • Breve documental en vídeo sobre los ratones Doogie. ( Formato RealPlayer )
  • "Smart Mouse", un episodio de la serie Quantum ABC TV sobre los ratones Doogie.
  • Potenciación a largo plazo en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
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