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Articulo de referencia

Antígeno 1 asociado a la función de los linfocitos

El antígeno 1 asociado a la función de los linfocitos ( LFA-1 ) es una integrina que se encuentra en los linfocitos y otros leucocitos. [ 1 ] LFA-1 desempeña un papel clave en l...

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El antígeno 1 asociado a la función de los linfocitos ( LFA-1 ) es una integrina que se encuentra en los linfocitos y otros leucocitos. [ 1 ] LFA-1 desempeña un papel clave en la emigración, que es el proceso por el cual los leucocitos abandonan el torrente sanguíneo para entrar en los tejidos. LFA-1 también media la detención firme de los leucocitos. [ 2 ] Además, LFA-1 está involucrado en el proceso de muerte celular mediada por células T citotóxicas , así como en la muerte celular mediada por anticuerpos por granulocitos y monocitos. [ 3 ] Hasta 2007, LFA-1 tiene 6 ligandos conocidos: ICAM-1 , ICAM-2 , ICAM-3, ICAM-4, ICAM-5 y JAM-A. [ 2 ] Recientemente se ha demostrado que las interacciones LFA-1/ICAM-1 estimulan vías de señalización que influyen en la diferenciación de las células T. [ 4 ] LFA-1 pertenece a la superfamilia de integrinas de moléculas de adhesión. [ 1 ]

Estructura

LFA-1 es una glicoproteína heterodimérica con subunidades unidas no covalentemente. [ 3 ] LFA-1 tiene dos subunidades denominadas subunidad alfa y subunidad beta. [ 2 ] La subunidad alfa fue denominada aL en 1983. [ 2 ] La subunidad alfa se denomina CD11a ; y la subunidad beta, exclusiva de los leucocitos, es beta-2 o CD18 . [ 2 ] El sitio de unión de ICAM se encuentra en la subunidad alfa. [ 5 ] La región de unión general de la subunidad alfa es el dominio I. Debido a la presencia de un sitio de catión divalente en el dominio I, el sitio de unión específico se denomina a menudo sitio de adhesión dependiente de iones metálicos (MIDAS). [ 5 ]

Activación

En estado inactivo, LFA-1 se encuentra en una conformación curvada y tiene baja afinidad por la unión a ICAM. [ 5 ] Esta conformación curvada oculta el MIDAS. Las quimiocinas estimulan el proceso de activación de LFA-1. [ 5 ] El proceso de activación comienza con la activación de Rap1 , una proteína g intracelular. [ 2 ] Rap1 ayuda a romper la restricción entre las subunidades alfa y beta de LFA-1. [ 2 ] Esto induce una conformación extendida intermedia. [ 2 ] El cambio conformacional estimula el reclutamiento de proteínas para formar un complejo de activación. El complejo de activación desestabiliza aún más las subunidades alfa y beta. [ 2 ] Las quimiocinas también estimulan un dominio similar a I en la subunidad beta, lo que hace que el sitio MIDAS en la subunidad beta se una al glutamato en el dominio I de la subunidad alfa. [ 5 ] Este proceso de unión hace que la subunidad beta tire hacia abajo de la hélice alfa 7 del dominio I, exponiendo y abriendo el sitio MIDAS en la subunidad alfa para la unión. [ 5 ] Esto hace que LFA-1 experimente un cambio conformacional a la conformación completamente extendida. El proceso de activación de LFA-1 se conoce como señalización de adentro hacia afuera, que hace que LFA-1 cambie de baja afinidad a alta afinidad al abrir el sitio de unión del ligando. [ 5 ]

Descubrimiento

El descubrimiento inicial de las moléculas de adhesión celular implicó el uso de anticuerpos monoclonales para inhibir los procesos de adhesión celular. [ 2 ] El antígeno que se unía a los anticuerpos monoclonales se identificó como una molécula importante en los procesos de reconocimiento celular. [ 2 ] Estos experimentos dieron lugar al nombre de proteína "integrina" como descripción del papel fundamental de las proteínas en los procesos de adhesión celular y la asociación transmembrana entre la matriz extracelular y el citoesqueleto. [ 2 ] LFA-1, una integrina leucocitaria, fue descubierta por primera vez por Timothy Springer en ratones en la década de 1980. [ 2 ]

Deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD)

La deficiencia de adhesión leucocitaria es una inmunodeficiencia causada por la ausencia de proteínas clave de la superficie de adhesión, incluyendo LFA-1. [ 6 ] LAD es un defecto genético causado por genes autosómicos recesivos. [ 6 ] La deficiencia causa migración y fagocitosis ineficaces para los leucocitos afectados. [ 3 ] Los pacientes con LAD también tienen neutrófilos con funcionamiento deficiente. [ 2 ] LAD1 , un subtipo de LAD, es causado por una falta de integrinas que contienen la subunidad beta, incluyendo LFA-1. [ 3 ] LAD1 se caracteriza por infección bacteriana recurrente, separación tardía (>30 días) del cordón umbilical, cicatrización ineficaz de heridas y formación de pus, y granulocitosis. [ 7 ] LAD1 es causada por una baja expresión de CD11 y CD18. CD18 se encuentra en el cromosoma 21 y CD11 se encuentra en el cromosoma 16. [ 6 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Lackie JM (2010). Diccionario de biomedicina (1.ª  ed.). Oxford: Oxford University Press. ISBN 9780191727948OCLC 663104793​​ 
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Ley K (2007). Moléculas de adhesión : función e inhibición . Basilea: Birkhauser. ISBN  9783764379759OCLC 261225084​​ 
  3. 1 2 3 4 Cammack R (2006). Diccionario Oxford de bioquímica y biología molecular ( Ed. revisada). Oxford: Oxford University Press. ISBN  9780191727641OCLC 743217704​​ 
  4. ↑ Verma NK, Kelleher D (agosto de 2017). "No es solo una molécula de adhesión: el contacto LFA-1 modula el programa de los linfocitos T" . Journal of Immunology . 199 (4): 1213– 1221. doi : 10.4049/jimmunol.1700495 . PMID 28784685 . 
  5. 1 2 3 4 5 6 7 Dömling A (2013). Interacciones proteína-proteína en el descubrimiento de fármacos . Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 9783527648238OCLC 828743731​​ 
  6. 1 2 3 Akbari H, Zadeh MM (enero de 2001). "Deficiencia de adhesión leucocitaria". Indian Journal of Pediatrics . 68 (1): 77– 9. doi : 10.1007/bf02728867 . PMID 11237241. S2CID 11336052 .  
  7. ↑ Anderson DC, Springer TA (1987). "Deficiencia de adhesión leucocitaria: un defecto hereditario en las glicoproteínas Mac-1, LFA-1 y p150,95". Annual Review of Medicine . 38 : 175–94 . doi : 10.1146/annurev.me.38.020187.001135 . PMID 3555290 . 

Lecturas adicionales

  • Janeway, Travers, Walport, Shlomchik, Inmunobiología 6ª ed. (2005) Ciencia Garland: Nueva York
  • Parham, Peter, El sistema inmunitario, 3.ª ed. (2009) Garland Science: Londres y Nueva York
  • Davignon D, Martz E, Reynolds T, Kürzinger K, Springer TA (julio de 1981). "Antígeno 1 asociado a la función linfocitaria (LFA-1): un antígeno de superficie distinto de Lyt-2,3 que participa en la muerte celular mediada por linfocitos T" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 78 (7): 4535– 9. Bibcode : 1981PNAS...78.4535D . doi : 10.1073/pnas.78.7.4535 . PMC 319826. PMID 7027264 .  
  • Gérard A, Khan O, Beemiller P, Oswald E, Hu J, Matloubian M, Krummel MF (abril de 2013). "Las interacciones sinápticas secundarias entre células T impulsan la diferenciación de las células T CD8+ protectoras" . Nature Immunology . 14 (4): 356– 63. doi : 10.1038/ni.2547 . PMC 3962671. PMID 23475183 .