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Leucemia mieloblástica aguda con maduración

La leucemia mieloblástica aguda con maduración ( M2 ) es un subtipo de leucemia mieloide aguda (LMA). [ 1 ] La leucemia mieloide aguda (LMA) es un tipo de cáncer que afecta a la...

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La leucemia mieloblástica aguda con maduración ( M2 ) es un subtipo de leucemia mieloide aguda (LMA). [ 1 ]

La leucemia mieloide aguda (LMA) es un tipo de cáncer que afecta a las células sanguíneas que, con el tiempo, se diferencian en glóbulos blancos no linfocitarios. La enfermedad se origina en la médula ósea, la parte interna y blanda de ciertos huesos, donde las células madre sanguíneas se desarrollan en linfocitos o, en este caso particular, en células mieloides. Esta enfermedad aguda impide que las células de la médula ósea maduren correctamente, lo que provoca una acumulación de mieloblastos inmaduros en la médula ósea.

La leucemia mieloide aguda es más letal que la leucemia mieloide crónica, una enfermedad que afecta a las mismas células mieloides, pero a un ritmo diferente. Muchas de las células blásticas inmaduras en la leucemia mieloide aguda presentan una mayor pérdida de función y, por lo tanto, una mayor incapacidad para realizar funciones normales que las células mieloblásticas inmaduras más desarrolladas en la leucemia mieloide crónica (O'Donnell et al. 2012). El término "aguda" en la leucemia mieloide aguda significa que la cantidad de células blásticas está aumentando a un ritmo muy elevado. El término "mieloide" se refiere al tipo de glóbulos blancos afectados por la enfermedad.

La leucemia mieloide aguda es la leucemia aguda más común que afecta a la población adulta. La tasa de supervivencia a los 5 años para este cáncer ronda el 26 % (ACS, 2016).

La leucemia mieloblástica aguda M2 con maduración se refiere al subtipo de leucemia mieloide aguda caracterizado por las etapas de maduración del desarrollo de las células mieloides y la localización del gen AML1. Una de las características distintivas de la leucemia mieloide aguda subtipo M2 es la formación de una proteína de fusión, AML1-ETO o RUNX1-RUNX1T1, debido a una translocación del cromosoma 8 al cromosoma 21 o t(8;21) (Miyoshi et al., 1991, Andrieu et al., 1996). Esta anomalía citogenética se ha encontrado en el 90% de los casos de leucemia mieloblástica aguda M2; mientras que el otro 10% constituye una mezcla de leucemia mieloide aguda M1 y M4 (GFHC, 1990).

Otra translocación entre el cromosoma 6p23 y el cromosoma 9q34 también se asocia con el subtipo M2. La t(6;9) causa la formación de un oncogén de fusión compuesto por DEK (6p23) y CAN/NUP214 (9q34). Esta rara translocación tiene un pronóstico desfavorable en comparación con la t(8;21), ya que el 70% de los pacientes con leucemia mieloide aguda t(6;9) presentan la mutación FLT3-ITD (Schwartz et al., 1983; Kottaridis, 2001). La mutación FLT3-ITD es una de las mutaciones más letales en la leucemia mieloide aguda (Chi et al., 2008).

La leucemia mieloblástica aguda M2 con maduración, según la clasificación del sistema FAB, constituye el 25% de las LMA en adultos.

Causa

Este subtipo se caracteriza por una translocación de una parte del cromosoma 8 al cromosoma 21 , escrita como t(8;21). [ 2 ] A ambos lados del empalme, el ADN codifica para diferentes proteínas, RUNX1 y ETO . Estas dos secuencias se transcriben y traducen en una única proteína grande, "M2 AML", que permite que la célula se divida sin control, lo que conduce al cáncer.

Genética

La leucemia mieloide aguda es una enfermedad muy heterogénea, compuesta por diversas translocaciones y mutaciones. Sin embargo, una décima parte de todos los casos diagnosticados de leucemia mieloide aguda presentan la oncoproteína de fusión AML1-ETO debido a la translocación t(8;21). AML1 o RUNX1 es un factor de transcripción que se une al ADN y se localiza en 21q22. ETO es una proteína con capacidad de represión transcripcional, localizada en 8q22.

Menos del 1 % de los pacientes con leucemia mieloide aguda presentan la mutación t(6;9). Esta rara translocación provoca la formación de la oncoproteína de fusión DEK-NUP214 (Huret, 2005). DEK actúa como represor transcripcional al interferir con las histona acetiltransferasas, regulador de diversas células madre, y activa la expresión génica en células mieloides (Koleva et al., 2012). La proteína NUP214 participa en la exportación de ARNm, así como en la localización en la membrana nuclear y en el complejo del poro nuclear (Koser et al., 2011).

Mecanismo molecular

Figure 1. Overview of major interaction with tumor suppressor p14 ARF and downstream effects of fusion protein AML1-ETO in M2 acute myeloid leukemia. Elimination of the tumor suppressor ARF gene is often seen in cancer cells. In adult M2 acute myeloblastic leukemia with maturation, ARF expression is suppressed via chromosome translocations that fuse AML1 or Runx1 to an ETO gene. The AML1 or Runx1 gene is in charge of activating transcription of the ARF gene while the ETO protein is involved in transcriptional repression. The AML1-ETO fusion protein ultimately causes transcriptional repression of the p14 ARF gene, which deregulates the expression levels of Mdm2 and p53. The down regulation of ARF, increases Mdm2 levels due to the lack of regulation by the ARF gene. Unregulated, overexpressed Mdm2 will suppress p53 levels. La supresión de los niveles de p53 es un mecanismo antiapoptótico que permite la supervivencia de las células cancerosas (Elagib, 2006, Weinberg, 2014).

La oncoproteína de fusión involucra los genes AML1 (ahora conocido como RUNX1) y ETO (ahora conocido como RUNX1T1). AML1, ubicado en 21q22, normalmente tiene la capacidad de activar la transcripción del gen ARF, y ETO, ubicado en 8q22, normalmente tiene la capacidad de reprimir la transcripción. La proteína de fusión AML1-ETO se encuentra comúnmente en pacientes con leucemia mieloide aguda. p14 ARF es un supresor tumoral bien conocido que actúa como red de seguridad cuando se inhiben las funciones del supresor tumoral p53. Muchos cánceres reconocen el potencial del supresor tumoral p14 ARF para bloquear el crecimiento celular, por lo que comúnmente se encuentra mutado o inhibido en las células cancerosas. La proteína de fusión AML1-ETO es incapaz de transcribir p14 ARF , ya que asumió la participación de AML1 en la expresión del gen ARF y la represión de la transcripción de ETO. La vía de señalización Akt/PKB es una vía que promueve la supervivencia y el crecimiento. Al activar Mdm2, la vía de transducción de señales desencadena los efectos antiapoptóticos posteriores de Mdm2. Sin p14 ARF para regular e inhibir Mdm2, se produce una mayor supresión de p53. Mdm2 es un protooncogén que antagoniza directamente la ubiquitinación de p53 (Figura 1). La proteína p53 es conocida como el "guardián del genoma" debido a su capacidad para inducir enzimas de reparación del ADN y regular el avance del ciclo celular. La regulación negativa de p53 por Mdm2 conduce a un crecimiento proliferativo descontrolado. La consecuencia directa de tener la proteína de fusión AML1-ETO es la falta de regulación de p53 en células preleucémicas. Por lo tanto, hay un mayor número de células inmaduras incapaces de llevar a cabo su función normal, lo que esencialmente constituye cáncer (Faderi et al., 2000, Song et al., 2005, Weinberg, 2014).

Autofagia en la leucemia mieloide aguda M2

La autofagia es una vía innata utilizada para la degradación de componentes celulares (Kobayashi, 2015). En estudios recientes, los científicos reconocen la importancia de la autofagia tanto como una posible respuesta antiapoptótica a los tratamientos contra el cáncer como un posible mecanismo para eliminar proteínas de fusión indeseables como AML1-ETO. En un estudio de 2013, los científicos demostraron que la degradación de la oncoproteína de fusión AML1-ETO no está mediada por la autofagia a través de una serie de ensayos de dosis de fármacos que evaluaron los niveles de expresión de la proteína AML1-ETO. La línea celular de leucemia mieloide aguda Kasumi-1 fue seleccionada para el experimento debido a sus características positivas para AML1-ETO. Estas células fueron tratadas con concentraciones crecientes de cada uno de los inhibidores de la histona deacetilasa: ácido valproico (VPA) (fármaco para la epilepsia y el trastorno bipolar) o vorinostat (fármaco para el linfoma cutáneo de células T), que se sabe que inducen la autofagia asociada con la pérdida de la proteína de fusión. Los dos inhibidores se añadieron a la línea celular en dosis de 0, 0,38 µM, 0,74 µM y 1,5 µM. Los lisados ​​celulares se trataron posteriormente con los inhibidores de la autofagia Baf o CQ, o con un control. Mediante inmunoblotting, no se observó reducción de AML1-ETO en las diferentes concentraciones de VPA o vorinostat. Los resultados indican que la degradación de AML1-ETO no está mediada por autofagia, pero sí se observa autofagia pro-supervivencia en las células leucémicas (Torgersen et al., 2013). Por lo tanto, la inhibición de la autofagia podría ser un método de tratamiento viable para la leucemia mieloide aguda subtipo M2.

Diagnóstico

La primera señal de alarma que indica leucemia mieloblástica aguda M2 con maduración es la proporción desequilibrada de glóbulos blancos y glóbulos rojos. La leucemia se diagnostica inicialmente mediante un frotis de sangre periférica, un procedimiento que se utiliza para verificar el recuento y la morfología celular. Posteriormente, se realiza una aspiración y biopsia de médula ósea para recolectar y observar hueso, médula ósea y sangre bajo un microscopio. Los análisis citogenéticos, como la hibridación fluorescente in situ (FISH), ayudan a evaluar la estructura y función de los cromosomas celulares.

Los criterios para que un caso de leucemia mieloide aguda se clasifique dentro del subtipo M2 son los siguientes: más del 20 % de las células no eritroides en sangre periférica o médula ósea son mieloblastos; los precursores monocíticos son < 20 % en la médula ósea y los granulocitos son más del 10 % de las células (Mihova, 2013).

Tratos

Generalmente, la leucemia mieloide aguda se trata con quimioterapia que consta de una fase de inducción y una fase de consolidación (Dohner et al., 2009). Los pacientes también pueden considerar el trasplante de células madre hematopoyéticas como un segundo modo de abordar el cáncer. La investigación más novedosa se está realizando en inhibidores de la tirosina quinasa; sin embargo, la investigación del tratamiento de la leucemia mieloide aguda M2 involucra moléculas que inhiben la oncoproteína de fusión AML1-ETO. Por lo tanto, en términos de la leucemia mieloide aguda subtipo M2, el objetivo más prominente es la proteína de fusión anormal AML1-ETO. De manera similar, la leucemia mieloide crónica (LMC) es comparable a la leucemia mieloide aguda M2 porque también forma una oncoproteína de fusión: BCR-Abl. El inhibidor de la tirosina quinasa desarrollado, el mesilato de imatinib, ha tenido un efecto tremendo en detener la progresión del cáncer en la mayoría de los pacientes con leucemia mieloide crónica. BCR-Abl es constitutivamente activo debido a la translocación cromosómica; Por lo tanto, sobrefosforila la tirosina quinasa. El mesilato de imatinib actúa bloqueando la actividad de BCR-Abl al bloquear el dominio quinasa activo (Fava et al., 2011).

El celastrol es un compuesto extraído de Tripterygium wilfordii con propiedades anticancerígenas. Se ha demostrado que inhibe la proliferación celular mediante la regulación negativa de la oncoproteína de fusión AML1-ETO. El celastrol inhibe esta oncoproteína al inducir inestabilidad mitocondrial e iniciar la actividad de las caspasas. La disminución de AML1-ETO también resulta en niveles más bajos de las quinasas C-KIT, Akt/PKB, STAT3 y Erk1/2, todas ellas implicadas en la señalización celular y la transcripción génica. [ 3 ]

Los inhibidores de la histona deacetilasa, como el ácido valproico (VPA), el vorinostat y el ácido retinoico todo-trans (ATRA), son eficaces para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda con la proteína de fusión AML1-ETO. Se sabe que los inhibidores de HDAC inducen la apoptosis mediante la acumulación de daño en el ADN, la inhibición de la reparación del ADN y la activación de las caspasas. Estos inhibidores son especialmente sensibles a las proteínas de fusión. Se ha demostrado que el vorinostat provoca una mayor acumulación de daño en el ADN en las células que expresan la proteína de fusión y se correlaciona directamente con la reducción de las enzimas de reparación del ADN (Garcia et al., 2008). La romidepsina, un fármaco en fase dos de ensayos clínicos, ha demostrado una mayor eficacia en pacientes con leucemia con la proteína de fusión AML1-ETO (Odenike et al., 2008). Aunque numerosas evaluaciones clínicas han demostrado que los inhibidores de HDAC tienen un efecto prometedor en la leucemia mieloide aguda subtipo M2, aún no se han aprobado como tratamiento oficial.

En la leucemia mieloide aguda t(6;9), FLT3-ITD y la proteína DEK-NUP214 son posibles dianas terapéuticas. Sorafenib es un inhibidor de la quinasa utilizado para el tratamiento del cáncer de riñón e hígado. Este inhibidor bloquea la serina-treonina quinasa RAF-1, así como FLT-ITD (Kindler, 2010). Se ha demostrado que el fármaco es eficaz para reducir la sobreexpresión de FLT3-ITD (Metzelder et al., 2009). En pacientes con DEK-NUP214, se observó que la oncoproteína de fusión provocaba una sobreexpresión de mTORC1 (Sanden et al., 2013). Por lo tanto, un inhibidor de mTORC podría ser un tratamiento potencial.

Referencias

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