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Articulo de referencia

MARCO

El receptor de macrófagos con estructura colagenosa (MARCO) es una proteína que en humanos está codificada por el gen MARCO . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] MARCO es un receptor depura...

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El receptor de macrófagos con estructura colagenosa (MARCO) es una proteína que en humanos está codificada por el gen MARCO . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] MARCO es un receptor depurador de clase A que se encuentra en subconjuntos particulares de macrófagos. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Los receptores depuradores son receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que se encuentran más comúnmente en las células inmunitarias. [ 10 ] Su característica definitoria es que se unen a polianiones y formas modificadas de un tipo de colesterol llamado lipoproteína de baja densidad ( LDL ). [ 9 ] [ 10 ] MARCO es capaz de unirse y fagocitar estos ligandos y patrones moleculares asociados a patógenos ( PAMP ), lo que conduce a la eliminación de patógenos y eventos de señalización celular que conducen a la inflamación. [ 11 ] [ 12 ] Como parte del sistema inmunitario innato, MARCO elimina o arrasa patógenos, lo que conduce a respuestas inflamatorias. [ 12 ] El dominio rico en cisteína del receptor depurador (SRCR) en el extremo del lado extracelular de MARCO se une a ligandos para activar las respuestas inmunitarias subsiguientes. [ 12 ] La expresión de MARCO en macrófagos se ha asociado con el desarrollo de tumores y también con la enfermedad de Alzheimer , a través de respuestas celulares disminuidas cuando los ligandos se unen a MARCO. [ 13 ] [ 14 ]

Estructura

Estructura de MARCO en la membrana celular. MARCO es un receptor que se encuentra en la superficie de las células del sistema inmunitario. Consta de cinco dominios.

MARCO es una proteína transmembrana que tiene 5 dominios (ver figura). [ 10 ] El dominio dentro de la célula se llama dominio citoplasmático, así como dominio transmembrana. [ 10 ] Las regiones extracelulares de MARCO incluyen un dominio espaciador, un dominio colagenoso y el dominio SRCR. El dominio SRCR es necesario para la unión de MARCO a ligandos, a través de 2 residuos de arginina altamente conservados, denominados motivo RxR. [ 10 ] [ 12 ]

Otros miembros de los receptores depuradores de clase A tienden a tener dominios de hélice alfa enrollada, pero MARCO no. [ 9 ] El dominio SRCR C-terminal de MARCO afecta la capacidad del receptor para unirse y captar el ligando, activar la señalización inflamatoria y adherirse a superficies. [ 12 ]

expresión celular

MARCO se expresa en un subconjunto de macrófagos residentes en tejidos normales, así como en monocitos circulantes, células dendríticas y células B. [ 10 ] [ 15 ] MARCO está presente típicamente en los macrófagos de la zona marginal del bazo y los ganglios linfáticos medulares, pero también se encuentra en el hígado. [ 13 ] Las células dendríticas aumentan la expresión de MARCO cuando se exponen a ciertos patógenos, lo que resulta en alteraciones del citoesqueleto de las células dendríticas y un aumento de la fagocitosis. [ 9 ] [ 16 ] [ 10 ]

MARCO se expresa en gran medida por macrófagos y monocitos en el microambiente tumoral (TME), incluidos los macrófagos asociados a tumores (TAM) y las células supresoras derivadas de mieloides monocíticas (mMDSC). [ 17 ] [ 18 ] La expresión de MARCO se correlacionó (FDR < 0,01 y R > 0,2126212) con la expresión de genes asociados con TAM inmunosupresores, como CD68 , CD163 , MSR1 , IL4R , CHIA , TGFB1 , IL10 , e IL37 , mientras que no se observó correlación con la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible ( NOS2 ), que se expresa en macrófagos con un fenotipo antitumoral.

Funciones

Fagocitosis

La función principal de los receptores depuradores es regular la fagocitosis de patógenos, pero también participan en el reconocimiento célula-célula y el inicio de respuestas inflamatorias. [ 11 ] [ 10 ] MARCO, al ser un PRR, puede unirse a una amplia variedad de bacterias, lo que lo convierte en un receptor importante para activar una respuesta inmune contra las bacterias. [ 12 ] El LPS soluble y las bacterias enteras pueden unirse a MARCO, [ 19 ] así como el LDL acetilado (AcLDL), el LDL oxidado (OxLDL), las células B en la zona marginal del bazo y las células apoptóticas . [ 9 ] [ 10 ] Por lo tanto, MARCO puede reconocer y fagocitar patógenos y células apoptóticas, y opera independientemente de la opsonización . [ 12 ]

Regulación de la inflamación

MARCO no causa directamente una respuesta inflamatoria, pero puede interactuar con PAMPs para promover la inflamación. [ 11 ] [ 12 ] Una forma en que MARCO hace esto es uniendo un patógeno a otros receptores en la célula, incluidos PRRs como TLR2 , [ 12 ] lo que luego conduce a la activación del factor de transcripción NF-κB , que regula la expresión de genes que codifican citocinas. [ 12 ] A través de la fagocitosis, MARCO también lleva patógenos al interior de la célula, que son procesados ​​por compartimentos intracelulares que contienen otros receptores de señalización como TLR3 , NOD2 y NALP3 . [ 11 ] Sin embargo, las células de cáncer de pulmón polarizan los macrófagos para que expresen MARCO y adquieran un fenotipo inmunosupresor, a través de la liberación de IL37. [ 18 ] Los TAM que expresan MARCO bloquearon la activación de las células T citotóxicas y las células NK, inhibiendo su proliferación, la producción de citocinas y la capacidad de matar células tumorales. Además, los macrófagos MARCO + aumentaron la proliferación de células T reguladoras (Treg) y la producción de IL10 , y disminuyeron la actividad de las células T CD8+. [ 18 ] El bloqueo de MARCO o la eliminación de IL37 en líneas celulares de cáncer de pulmón repolarizaron los TAM, lo que resultó en la recuperación de la actividad citolítica y los efectos antitumorales de las células asesinas naturales (NK) y las células T, así como en la reducción de las actividades de las células Treg. [ 18 ]

Asociación con enfermedades

enfermedad de Alzheimer

Se cree que la actividad de MARCO en la microglía, los macrófagos del cerebro, se altera durante el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. [ 11 ] [ 14 ] Una característica principal de la enfermedad de Alzheimer es la presencia de numerosas placas seniles en el cerebro que contienen péptidos beta-amiloides (Aβ). [ 14 ] Inicialmente, la microglía elimina el Aβ, que se une a receptores como MARCO. [ 14 ] Sin embargo, durante el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, la capacidad de la microglía para eliminar el Aβ disminuye, lo que resulta en la acumulación de Aβ, [ 14 ] que es neurotóxica. [ 14 ] MARCO también interactúa con el receptor de péptido formilado 2 (FPR2) para formar un complejo que hace que la microglía libere citocinas inflamatorias, que también pueden causar daño a las neuronas. [ 14 ]

Cáncer

Se ha demostrado que los anticuerpos contra MARCO ralentizan el crecimiento y la metástasis en modelos de tumores murinos singénicos, al reprogramar los TAM inmunosupresores (M2) en macrófagos inflamatorios (M1). Este cambio implica modificaciones en el programa metabólico de los macrófagos y la activación de las células NK. [ 17 ] [ 20 ] Además, la inhibición de MARCO en macrófagos humanos repolariza los TAM y restaura las capacidades citotóxicas y antitumorales de las células NK y T. [ 18 ] [ 20 ] Estos hallazgos indican que podrían desarrollarse estrategias dirigidas a los TAM que expresan MARCO para remodelar el microambiente tumoral inmunosupresor en la terapia del cáncer.

En tejidos de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), los investigadores encontraron una asociación entre la expresión del ARNm de MARCO y genes que regulan las vías de respuesta inmune, incluyendo los macrófagos asociados a tumores (TAM) inmunosupresores, la infiltración de células T y las moléculas de puntos de control inmunitarios. Se observó una mayor infiltración de tejidos tumorales por macrófagos en tumores que expresaban PD-L1 ; los macrófagos dentro de los nidos de células tumorales coexpresaban MARCO y PD-L1. Por lo tanto, MARCO es un objetivo de estrategias inmunoterapéuticas para inhibir los TAM en el CPCNP, posiblemente en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios . [ 21 ]

En pacientes con carcinoma de células renales o cáncer colorrectal , aquellos con tumores que expresaban niveles bajos de MARCO tuvieron tiempos de supervivencia más prolongados que los pacientes cuyos tumores expresaban niveles altos de MARCO. Además, se observan niveles altos de MARCO en pacientes con melanoma refractario a la terapia con inhibidores de puntos de control y en pacientes con tumores sólidos refractarios a la quimioterapia. [ 22 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000019169 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000026390 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ^ Elomaa O, Sankala M, Pikkarainen T, Bergmann U, Tuuttila A, Raatikainen-Ahokas A, et al. (febrero de 1998). "Estructura del receptor MARCO de macrófagos humanos y caracterización de su región de unión a bacterias" . La Revista de Química Biológica . 273 (8): 4530– 4538. doi : 10.1074/jbc.273.8.4530 . PMID 9468508 .  
  6. ↑ Elomaa O, Kangas M, Sahlberg C, Tuukkanen J, Sormunen R, Liakka A, et al. (febrero de 1995). "Clonación de un nuevo receptor de unión a bacterias estructuralmente relacionado con los receptores depuradores y expresado en un subconjunto de macrófagos" . Cell . 80 ( 4): 603– 609. doi : 10.1016/0092-8674(95)90514-6 . PMID 7867067. S2CID 18632239 .   
  7. ↑ Kangas M, Brännström A, Elomaa O, Matsuda Y, Eddy R, Shows TB, Tryggvason K (mayo de 1999). "Estructura y localización cromosómica de los genes humanos y murinos del receptor MARCO del macrófago". Genomics . 58 (1): 82– 89. doi : 10.1006/geno.1999.5811 . PMID 10331948 . 
  8. ↑ "Entrez Gene: receptor de macrófagos MARCO con estructura colagenosa" .
  9. 1 2 3 4 5 Plüddemann A, Neyen C, Gordon S (noviembre de 2007). "Receptores depuradores de macrófagos y ligandos derivados del huésped". Methods . 43 (3): 207– 217. doi : 10.1016/j.ymeth.2007.06.004 . PMID 17920517 . 
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Bowdish DM, Gordon S (enero de 2009). "Dominios conservados de los receptores depuradores de clase A: evolución y función". Immunological Reviews . 227 (1): 19– 31. doi : 10.1111/j.1600-065x.2008.00728.x . PMID 19120472 . S2CID 10481905 .  
  11. 1 2 3 4 5 6 Mukhopadhyay S, Varin A, Chen Y, Liu B, Tryggvason K, Gordon S (enero de 2011). "La administración de ligandos mediada por SR-A/MARCO mejora la función intracelular de TLR y NLR, pero la eliminación de ligandos de la superficie celular limita la respuesta de TLR4 a los patógenos". Blood . 117 (4): 1319– 1328. doi : 10.1182/blood-2010-03-276733 . PMID 21098741 . S2CID 206890578 .  
  12. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Novakowski KE, Huynh A, Han S, Dorrington MG, Yin C, Tu Z, et al. (agosto de 2016). "Una variante de transcripción natural de MARCO revela que el dominio SRCR es fundamental para la función" . Immunology and Cell Biology . 94 (7): 646– 655. doi : 10.1038/icb.2016.20 . PMC 4980223. PMID 26888252 .   
  13. 1 2 Sun H, Song J, Weng C, Xu J, Huang M, Huang Q, et al. (mayo de 2017). "Asociación de la expresión disminuida del receptor depurador de macrófagos MARCO con la progresión tumoral y el mal pronóstico en el carcinoma hepatocelular humano". Journal of Gastroenterology and Hepatology . 32 (5): 1107– 1114. doi : 10.1111/jgh.13633 . PMID 27806438. S2CID 9564859 .   
  14. 1 2 3 4 5 6 7 Yu Y, Ye RD (enero de 2015). " Receptores Aβ microgliales en la enfermedad de Alzheimer" . Neurobiología celular y molecular . 35 (1): 71– 83. doi : 10.1007/s10571-014-0101-6 . PMC 11486233. PMID 25149075. S2CID 15704092 .   
  15. ↑ Getts DR, Terry RL, Getts MT, Deffrasnes C, Müller M, van Vreden C, et al. (enero de 2014). "Modulación terapéutica de monocitos inflamatorios mediante micropartículas inmunomoduladoras" . Science Translational Medicine . 6 (219): 219ra7. doi : 10.1126/scitranslmed.3007563 . PMC 3973033. PMID 24431111 .   
  16. ↑ Kissick HT, Dunn LK, Ghosh S, Nechama M, Kobzik L, Arredouani MS (2014-08-04). "El receptor depurador MARCO modula las respuestas inducidas por TLR en células dendríticas" . PLOS ONE . 9 (8) e104148. Bibcode : 2014PLoSO...9j4148K . doi : 10.1371/journal.pone.0104148 . PMC 4121322. PMID 25089703 .  
  17. 1 2 Georgoudaki AM, Prokopec KE, Boura VF, Hellqvist E, Sohn S, Östling J, et al. (mayo de 2016). "La reprogramación de macrófagos asociados a tumores mediante la focalización con anticuerpos inhibe la progresión y la metástasis del cáncer" . Cell Reports . 15 (9): 2000– 2011. doi : 10.1016/j.celrep.2016.04.084 . PMID 27210762 .  
  18. 1 2 3 4 5 La Fleur L, Botling J, He F, Pelicano C, Zhou C, He C, et al. (febrero de 2021). "Dirigirse a MARCO e IL37R en macrófagos inmunosupresores en el cáncer de pulmón bloquea las células T reguladoras y apoya la función de los linfocitos citotóxicos" . Cancer Research . 81 (4): 956– 967. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-20-1885 . PMID 33293426. S2CID 228079815 .   
  19. ↑ Athanasou NA (mayo de 2016). "La patobiología y patología del fallo aséptico de los implantes" . Bone & Joint Research . 5 (5): 162– 168. doi : 10.1302/2046-3758.55.bjr-2016-0086 . PMC 4921050. PMID 27146314 .  
  20. 1 2 Eisinger S, Sarhan D, Boura VF, Ibarlucea-Benitez I, Tyystjärvi S, Oliynyk G, et al. (diciembre de 2020). "Dirigirse a un receptor depurador en macrófagos asociados a tumores activa la eliminación de células tumorales por células asesinas naturales" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 117 (50): 32005– 32016. Bibcode : 2020PNAS..11732005E . doi : 10.1073/pnas.2015343117 . PMC 7750482. PMID 33229588 .   
  21. ↑ La Fleur L, Boura VF, Alexeyenko A, Berglund A, Pontén V, Mattsson JS, et al. (octubre de 2018). "La expresión del receptor depurador MARCO define un subconjunto de macrófagos asociados a tumores susceptible de ser atacado en el cáncer de pulmón de células no pequeñas" . International Journal of Cancer . 143 (7): 1741– 1752. doi : 10.1002/ijc.31545 . PMID 29667169. S2CID 4941508 .   
  22. ↑ Jahchan NS, Mujal AM, Pollack JL, Binnewies M, Sriram V, Reyno L, Krummel MF (2019). " Ajustando el microambiente mieloide tumoral para combatir el cáncer" . Frontiers in Immunology . 10 : 1611. doi : 10.3389/fimmu.2019.01611 . PMC 6673698. PMID 31402908 .  

Lecturas adicionales

  • Elshourbagy NA, Li X, Terrett J, Vanhorn S, Gross MS, Adamou JE, et  al. (febrero de 2000). "Caracterización molecular de un receptor depurador humano, MARCO humano" . European Journal of Biochemistry . 267 (3): 919– 926. doi : 10.1046/j.1432-1327.2000.01077.x . PMID 10651831 . 
  • Seta N, Granfors K, Sahly H, Kuipers JG, Song YW, Baeten D, et  al. (abril de 2001). "Expresión de receptores depuradores de defensa del huésped en la espondiloartropatía". Arthritis and Rheumatism . 44 (4): 931– 939. doi : 10.1002/1529-0131(200104)44:4 < 931::AID-ANR150 > 3.0.CO ; 2-T . PMID 11315932 . 
  • Brännström A, Sankala M, Tryggvason K, Pikkarainen T (febrero de 2002). "Los residuos de arginina en el dominio V desempeñan un papel central en la actividad de unión a bacterias del receptor depurador de macrófagos MARCO". Biochemical and Biophysical Research Communications . 290 (5): 1462– 1469. doi : 10.1006/bbrc.2002.6378 . PMID 11820786 . 
  • Sankala M, Brännström A, Schulthess T, Bergmann U, Morgunova E, Engel J, et  al. (Septiembre de 2002). "Caracterización del receptor eliminador de macrófagos solubles recombinantes MARCO" . La Revista de Química Biológica . 277 (36): 33378– 33385. doi : 10.1074/jbc.M204494200 . PMID 12097327 . 
  • Mirani M, Elenkov I, Volpi S, Hiroi N, Chrousos GP, Kino T (diciembre de 2002). "La proteína Vpr del VIH-1 suprime la producción de IL-12 de monocitos humanos al potenciar la acción de los glucocorticoides: posibles implicaciones de la actividad coactivadora de Vpr para los déficits de inmunidad innata y celular observados en la infección por VIH-1" . Journal of Immunology . 169 (11): 6361– 6368. doi : 10.4049/jimmunol.169.11.6361 . PMID 12444143 . 
  • Bin LH, Nielson LD, Liu X, Mason RJ, Shu HB (julio de 2003). "Identificación de la proteína 1 relacionada con la uteroglobina y el receptor depurador de macrófagos con estructura colagenosa como un par ligando-receptor específico del pulmón" . Journal of Immunology . 171 (2): 924– 930. doi : 10.4049/jimmunol.171.2.924 . PMID 12847263 . 
  • Arredouani MS, Palecanda A, Koziel H, Huang YC, Imrich A, Sulahian TH, et  al. (noviembre de 2005). "MARCO es el principal receptor de unión para partículas no opsonizadas y bacterias en macrófagos alveolares humanos" . Journal of Immunology . 175 (9): 6058– 6064. doi : 10.4049/jimmunol.175.9.6058 . PMID 16237101 . 
  • Liu T, Qian WJ, Gritsenko MA, Camp DG, Monroe ME, Moore RJ, Smith RD (2006). "Análisis del N-glicoproteoma del plasma humano mediante sustracción por inmunoafinidad, química de hidrazida y espectrometría de masas" . Journal of Proteome Research . 4 (6): 2070– 2080. doi : 10.1021/pr0502065 . PMC 1850943. PMID 16335952 .