Lectina de unión a manano

El gen humano MBL2 se localiza en el cromosoma 10q11.2-q21. ^{[ 8 ]} Los ratones poseen dos genes homólogos, pero en humanos se ha perdido el primero de ellos. Se ha detectado una expresión de bajo nivel de un pseudogén MBL1 (MBL1P1) en el hígado. Este pseudogén codifica una proteína truncada de 51 aminoácidos homóloga a la isoforma MBLA en roedores y algunos primates. ^{[ 9 ]}

Las mutaciones estructurales en el exón 1 del gen MBL2 humano, en el codón 52 (Arg a Cys, alelo D), el codón 54 (Gly a Asp, alelo B) y el codón 57 (Gly a Glu, alelo C), también reducen de forma independiente el nivel de MBL sérica funcional al alterar la estructura colagenosa de la proteína. ^{[ 10 ]} Además, varias sustituciones de nucleótidos en la región promotora del gen MBL2 en la posición −550 (polimorfismo H/L), −221 (polimorfismo X/Y) y −427, −349, −336, del (−324 a −329), −70 y +4 (polimorfismos P/Q) afectan la concentración sérica de MBL. Tanto la frecuencia de mutaciones estructurales como los polimorfismos del promotor que se encuentran en fuerte desequilibrio de ligamiento varían entre los grupos étnicos, dando como resultado siete haplotipos principales: HYPA, LYQA, LYPA, LXPA, LYPB, LYQC e HYPD. Las diferencias en la distribución de estos haplotipos son la principal causa de las variaciones interraciales en los niveles séricos de MBL. Tanto HYPA como LYQA son haplotipos de alta producción, LYPA de producción intermedia y LXPA de baja producción, mientras que LYPB, LYQC e HYPD son haplotipos defectuosos que causan una deficiencia grave de MBL. ^{[ 11 ]} Dicho polimorfismo también está presente en el exón 4. ^{[ 12 ]}

Los genes MBL2 y MBL1P1 han sufrido repetidos ataques a lo largo de la evolución de los primates. Este último fue silenciado finalmente por mutaciones en los residuos de glicina de la región similar al colágeno. Se ha desactivado selectivamente durante la evolución mediante los mismos mecanismos moleculares que causan los alelos variantes de MBL2 en humanos, lo que sugiere una selección evolutiva a favor de los genes MBL de baja producción. ^{[ 10 ]}

En los hepatocitos de rata , la MBL se sintetiza en el retículo endoplasmático rugoso . En el aparato de Golgi , sufre dos modificaciones postraduccionales distintas y se ensambla en complejos multiméricos de alto peso molecular. Estas modificaciones producen MBL en múltiples formas con masas moleculares ligeramente diferentes y un pI de 5,7 a 6,2. ^{[ 13 ]} La escisión proteolítica también resultó en la eliminación del péptido señal N-terminal de 20 aminoácidos, ^{[ 14 ]} y también se detectaron hidroxilación y glicosilación. ^{[ 13 ]} Algunos residuos de cisteína pueden convertirse en dehidroalanina. ^{[ 15 ]}

El sistema del complemento puede activarse a través de tres vías: la vía clásica , la vía alternativa y la vía de las lectinas . Una de las formas en que se activa la vía de las lectinas, descubierta recientemente, es mediante la proteína lectina de unión a manosa (MBL). La MBL se une a los carbohidratos (específicamente, a los residuos de D-manosa y L-fucosa) presentes en la superficie de muchos patógenos.

Por ejemplo, se ha demostrado que la MBL se une a:

• levaduras como Candida albicans ^{[ 19 ] [ 20 ]}
• virus como el VIH ^{[ 21 ]} y la influenza A
• muchas bacterias , incluyendo Salmonella y estreptococos
• parásitos como la Leishmania
• SARS-CoV-2 ^{[ 22 ] [ 23 ]}

La MBL en la sangre se encuentra unida a una serina proteasa llamada MASP (serina proteasa asociada a la MBL). Existen tres MASP: MASP-1, MASP-2 y MASP-3, que poseen dominios de proteasa. También existen sMAP (también llamada MAp19) y MAp44, que carecen de dominios de proteasa y se consideran moléculas reguladoras de las MASP. Las MASP también forman complejos con las ficolinas , que son similares a la MBL funcional y estructuralmente, con la excepción de que las ficolinas reconocen sus dianas a través de dominios similares al fibrinógeno, a diferencia de la MBL.

Para activar el sistema del complemento cuando la MBL se une a su objetivo (por ejemplo, la manosa en la superficie de una bacteria), la proteína MASP actúa escindiendo la proteína sanguínea C4 en C4a y C4b. Los fragmentos de C4b pueden entonces unirse a la superficie de la bacteria e iniciar la formación de una C3-convertasa .

La posterior cascada del complemento catalizada por la C3-convertasa da como resultado la creación de un complejo de ataque de membrana , que provoca la lisis del patógeno, así como de las células propias alteradas en el contexto de células apoptóticas y necróticas.

El complejo MBL/MASP-1 también posee actividad similar a la de la trombina (la trombina coagula la fibrina para iniciar la formación de coágulos sanguíneos). Los ratones que carecen genéticamente de MBL o MASP-1/3 (pero no de MASP-2/sMAP) presentan un tiempo de sangrado prolongado en modelos experimentales de lesiones, aunque se observa que los ratones son normales si no hay ninguna agresión al organismo.