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Receptor metabotrópico de glutamato 1

El receptor de glutamato metabotrópico 1 , también conocido como GRM1 , es un gen humano que codifica la proteína del receptor de glutamato metabotrópico 1 ( mGluR1 ). [ 5 ] [ 6...

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El receptor de glutamato metabotrópico 1 , también conocido como GRM1 , es un gen humano que codifica la proteína del receptor de glutamato metabotrópico 1 ( mGluR1 ). [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Función

El L - glutamato es el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso central y activa tanto los receptores de glutamato ionotrópicos como los metabotrópicos . La neurotransmisión glutamatérgica interviene en la mayoría de los aspectos de la función cerebral normal y puede verse alterada en diversas afecciones neuropatológicas. Los receptores de glutamato metabotrópicos son una familia de receptores acoplados a proteínas G , que se han dividido en tres grupos según su homología de secuencia, los supuestos mecanismos de transducción de señales y sus propiedades farmacológicas. Se ha demostrado que el Grupo I, que incluye GRM1 junto con GRM5 , activa la fosfolipasa C. El Grupo II incluye GRM2 y GRM3, mientras que el Grupo III incluye GRM4 , GRM6 , GRM7 y GRM8 . Los receptores de los Grupos II y III están relacionados con la inhibición de la cascada del AMP cíclico , pero difieren en su selectividad por los agonistas. Se han descrito variantes de empalme alternativas del gen GRM1 , pero no se ha determinado su longitud completa. [ 5 ]

Se ha sugerido una posible conexión entre los receptores mGluR y los neuromoduladores, ya que los antagonistas del receptor mGluR1 bloquean la activación de los receptores adrenérgicos en las neuronas. [ 8 ]

Estudios con ratones knockout

En 1994 se describieron ratones que carecían del receptor de glutamato 1 funcional. Mediante la manipulación genética mediada por recombinación homóloga , estos ratones desarrollaron una deficiencia de la proteína del receptor mGlu 1. Los ratones no mostraron cambios anatómicos básicos en el cerebro, pero sí una alteración en la depresión a largo plazo cerebelosa y en la potenciación a largo plazo hipocampal . Además, presentaban alteraciones en las funciones motoras, caracterizadas por un desequilibrio. En la prueba del laberinto acuático de Morris , un ensayo para evaluar la capacidad de aprendizaje, estos ratones necesitaron significativamente más tiempo para completar la tarea con éxito. [ 9 ]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen GRM1 pueden contribuir a la susceptibilidad al melanoma . [ 10 ] Los anticuerpos contra los receptores mGluR1 causan ataxia cerebelosa y afectan la depresión a largo plazo (LTDopatías) en el cerebelo. [ 11 ]

Ligandos

Además del sitio ortostérico (el sitio donde se une el ligando endógeno glutamato), existen al menos dos sitios de unión alostéricos distintos en el mGluR1. [ 12 ] En los últimos años se ha desarrollado un número considerable de ligandos alostéricos potentes y específicos, predominantemente antagonistas/inhibidores, aunque aún no se han descubierto ligandos selectivos de subtipo ortostérico (2008). [ 13 ]

  • JNJ-16259685: antagonista no competitivo selectivo y altamente potente [ 14 ]
  • R-214,127 y [ 3 H] -análogo: inhibidor alostérico selectivo de alta afinidad [ 15 ]
  • YM-202,074: antagonista alostérico selectivo de alta afinidad [ 16 ]
  • YM-230,888: antagonista alostérico selectivo de alta afinidad [ 17 ]
  • YM-298,198 y [ 3 H]-análogo: antagonista selectivo no competitivo [ 18 ]
  • FTIDC: antagonista/agonista inverso alostérico altamente potente y selectivo [ 19 ]
  • A-841,720: potente antagonista no competitivo; unión menor a hmGluR5 [ 20 ]
  • VU-71: potenciador [ 12 ]
  • RO0711401 - mGluR1 PAM [ 21 ]
  • Oxazol-2-ilamidas fluoradas del ácido 9H - xanteno-9-carboxílico: PAM disponibles por vía oral [ 22 ]
  • Ciclotiazida : antagonista selectivo no competitivo del mGluR1 [ 23 ] (también potenciador de AMPA y potenciador menor del mGluR5, pero no antagonista [ 24 ] )
  • Riluzol  : antagonista selectivo no competitivo [ 25 ]
  • Teanina  : posible inhibidor indirecto [ 26 ]
Estructuras químicas de los ligandos selectivos del receptor mGluR1.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000152822 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000019828 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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Lecturas adicionales

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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