CCL4

El ligando 4 de quimiocina (motivo CC) (también CCL4 ), anteriormente conocido como proteína inflamatoria de macrófagos (MIP-1β), es una proteína que en humanos está codificada por el gen CCL4 . ^{[ 2 ]} CCL4 pertenece a un grupo de genes ubicados en la región cromosómica 17q11-q21. ^{[ 3 ]} La identificación y localización del gen en el cromosoma 17 se produjo en 1990, aunque el descubrimiento de MIP-1 se inició en 1988 con la purificación de un doblete proteico correspondiente a la actividad inflamatoria del sobrenadante de macrófagos murinos estimulados con endotoxina. En ese momento, también se le denominó "proteína inflamatoria de macrófagos-1" (MIP-1) debido a sus propiedades inflamatorias. ^{[ 4 ]}

CCL4 es una citocina pequeña que pertenece a la subfamilia de quimiocinas CC . CCL4 se secreta bajo señales mitogénicas y antígenos, actuando así como quimioatrayente para células asesinas naturales , monocitos y otras células inmunitarias en el sitio del tejido inflamado o dañado. ^{[ 5 ]}

En el genoma humano, CCL4 y muchas otras quimiocinas CC están codificadas por un único gen en el cromosoma 17 (17q11-q21). El gen CCL4 consta de tres exones y dos intrones separados por 14 kb y organizados en forma cabeza con cabeza. Los genes MIP-1 tienen 3 regiones génicas no traducidas que contienen un sitio de poliadenilación (AATAAA) y varias secuencias ricas en AT. ^{[ 6 ]} El precursor de la proteína CCL4 consta de 92 aminoácidos . A su vez, la proteína CCL4 madura tiene 69 aminoácidos de longitud. El peso molecular predicho de CCL4 es de 7814,8 Da, sin un sitio de glicosilación N-ligada aparente como en otras proteínas MIP-1. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

CCL4 es una cadena polipeptídica con un peso molecular de aproximadamente 8-10 kDa ^{[ 10 ]} dispuesta en una estructura tridimensional en forma de homodímero simétrico.

Las subunidades monoméricas en su estructura secundaria están compuestas por una lámina antiparalela de triple hebra que forma una estructura de llave griega sobre la cual se encuentra una hélice α. El extremo NH2 está dispuesto como un bucle largo seguido de un giro helicoidal de cuatro residuos. La forma general del homodímero es globular, alargada y cilíndrica con dimensiones de 56 Å × 30 Å × 26 Å, en contraste con la estructura del monómero, que es similar a la IL-8. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

La CCL4, al igual que otras MIP-1, tanto humanas como de ratón, presenta una alta tendencia a la autoagregación. La agregación, como proceso reversible y dinámico, depende en gran medida de la concentración de la quimiocina. ^{[ 12 ]}

La distinción entre las familias de quimiocinas CC, MIP-1α y MIP-1β, se basó inicialmente en si los dos primeros residuos de cisteína están separados por un residuo (α) o son adyacentes (β). ^{[ 10 ]} La forma final de la estructura terciaria de MIP-1 se ha definido mediante análisis de resonancia magnética heteronuclear (RMN).

Se ha demostrado que la concentración de esta quimiocina está inversamente relacionada con el microARN-125b. La concentración de CCL4 en el organismo aumenta con la edad, lo que puede provocar inflamación crónica y daño hepático. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

La CCL4 es una quimiocina que se produce durante la inflamación, el daño u otros procesos dinámicos importantes, como la angiogénesis, para atraer células inmunitarias, como los leucocitos, que atraviesan el endotelio vascular y migran a los tejidos periféricos.

Producción de CCL4

La CCL4 es producida por: monocitos , células B , células T , células NK , células dendríticas , neutrófilos , fibroblastos , células endoteliales como las células musculares lisas vasculares, las células endoteliales de los microvasos cerebrales, la microglía fetal y las células epiteliales.

• Los monocitos producen grandes cantidades de CCL4 cuando son estimulados con LPS o IL-7 y la producción es suprimida por IL-4. ^{[ 15 ]}
• Las células T y las células B secretan CCL4 en respuesta a la activación del receptor de antígeno (BCR). ^{[ 16 ]}
• Las células NK producen CCL4 en respuesta a la estimulación con IL-2 y a señales de activación fisiológica como la lisis. Las células NK pueden ser una fuente importante de quimiocinas CC y podrían suprimir la infección por VIH al inhibir la replicación del virus VIH-1, interfiriendo con su capacidad para utilizar CCR5 como correceptor para la entrada en las células CD4(+). ^{[ 17 ]}
• Las células dendríticas secretan y responden a quimiocinas tras la estimulación con LPS, TNFα o el ligando CD40. Durante la maduración de las células dendríticas, la producción de quimiocinas tiene un impacto diferente en la función de los receptores de quimiocinas: CCR1 y CCR5 se regularon negativamente, mientras que CCR7 se estimuló e incrementó en las células dendríticas maduras. La producción de quimiocinas proporciona a las células dendríticas la capacidad de autorregular su comportamiento migratorio, así como de reclutar otras células. ^{[ 18 ]}
• Los neutrófilos producen CCL4 en presencia de IFN-gamma y su inhibición por IL-10. ^{[ 19 ]}
• Las células endoteliales liberan CCL4 tras la estimulación con LPS, TNFα, IFN- o IL-1. ^{[ 20 ]}

CCL4 es un importante factor supresor del VIH producido por las células T CD8+. ^{[ 21 ]}

Células T CD8+ de memoria con bajo contenido de perforina que normalmente sintetizan MIP-1-beta. ^{[ 22 ]}

La CCL4 es producida por: neutrófilos, monocitos, células B, células T, fibroblastos, células endoteliales y células epiteliales. ^{[ 13 ]}

Se ha demostrado que CCL4 interactúa con CCL3 . ^{[ 23 ]}

CCL4 se une a los receptores acoplados a proteínas G CCR5 y CCR8 . ^{[ 13 ]}

• proteína inflamatoria de macrófagos

• Ubicación del genoma humano CCL4 y página con detalles del gen CCL4 en el navegador genómico de UCSC .