MIPEP

La peptidasa intermedia mitocondrial es una enzima que en humanos está codificada por el gen MIPEP . ^{[ 5 ]} Esta proteína es un componente crítico de la maquinaria de importación de proteínas mitocondriales humanas, involucrada en el proceso de maduración de las proteínas mitocondriales codificadas en el núcleo que contienen un péptido de translocación mitocondrial, especialmente aquellas proteínas relacionadas con la fosforilación oxidativa (OXPHOS). ^{[ 6 ]}

Trabajando en conjunto con la peptidasa de procesamiento mitocondrial general (MPP), MIPEP juega un papel crítico en la maduración de una clase específica de proteínas precursoras codificadas en el núcleo, caracterizadas por el motivo XRX(f)(F/L/I)XX(T/S/G)XXXX(f). ^{[ 8 ]} Inicialmente, la peptidasa MPP escinde los precursores en posiciones a dos enlaces peptídicos del residuo R, dejando un octapéptido típico en el extremo N-terminal de la proteína; posteriormente, MIP escinde el octapéptido, completando la maduración final de la proteína procesada. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Un estudio reciente mostró que la peptidasa intermedia mitocondrial puede degradar el receptor transmembrana Notch en su sitio S5 y ayudar a la maduración de la proteína Notch. ^{[ 11 ]}

En un estudio GWAS (Estudio de Asociación de Genoma Completo) de la población china, se informó una asociación significativa entre la miopía alta y una variante en la región de la banda cromosómica 13q12.12. Los genes MIPEP y C1QTNF9B se localizan en el mismo locus y parecen expresarse en la retina y el epitelio pigmentario de la retina (EPR), por lo que es probable que estén asociados con la miopía alta. ^{[ 12 ]} Sin embargo, aún no se ha proporcionado evidencia funcional que vincule MIPEP con la miopía.

Las variantes patogénicas bialélicas en MIPEP se manifiestan en la infancia o la primera niñez con hipotonía (tono muscular bajo) y un tipo raro de miocardiopatía, denominada no compactación ventricular izquierda. También pueden observarse cataratas. En los cuatro pacientes reportados hasta la fecha, la miocardiopatía es progresiva y provoca la muerte en los primeros años de vida. ^{[ 13 ]}

Evidencia reciente ha demostrado que MIPEP se reduce consistentemente en adipocitos resistentes a la insulina, incluyendo adipocitos primarios aislados de ratones obesos y adipocitos 3T3-L1. Curiosamente, la eliminación de MIPEP en el tejido adiposo proporciona protección contra la obesidad inducida por la dieta y la disfunción metabólica. ^{[ 14 ]} Estos hallazgos tienen implicaciones significativas no solo para el campo de la obesidad, sino también para la biología mitocondrial, ya que sugieren que las proteasas mitocondriales desempeñan un papel más complejo de lo que se había hipotetizado anteriormente.

La descripción del fenotipo clínico humano de un trastorno neuromuscular autosómico recesivo causado por la deficiencia de la proteasa de la presecuencia intermedia mitocondrial (MIP), codificada por el gen MIPEP , fue reportada por primera vez por un colectivo con Mohammad Eldomery como autor principal y V. Reid Sutton como autor correspondiente sénior en 2016 en la revista Genome Medicine . El sujeto índice fue diagnosticado con miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo (LVNC) y síndrome de Wolf-Parkinson-White a los 5 + 1 1 ⁄ 2 meses de edad. En un intento por identificar la etiología de este fenotipo cardíaco, se realizó una serie de pruebas, incluyendo la secuenciación clínica del exoma completo. Dado que el laboratorio de diagnóstico clínico no identificó variantes patogénicas en genes conocidos asociados a la enfermedad, el Dr. Mohammad Eldomery realizó un reanálisis de los datos del exoma como parte del Centro Baylor-Johns Hopkins para la Genómica Mendeliana. Se identificaron variantes bialélicas en el gen MIPEP , conocido en levaduras y otros organismos por su importancia en el procesamiento de proteínas mitocondriales. Dado que la miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo (LVNC) se observa en otros trastornos mitocondriales, este se consideró el mejor gen candidato. Tras consultar la base de datos clínica del Laboratorio de Genética de Baylor y enviar el gen MIPEP a GeneMatcher, se identificaron otros cuatro individuos afectados de tres familias con variantes bialélicas en MIPEP . En los cuatro pacientes, el fenotipo es LVNC con hipotonía severa y retraso del desarrollo. Todos los individuos afectados, con excepción del caso índice, fallecieron antes de los 2 años de edad por insuficiencia cardíaca. También se observaron convulsiones y cataratas en algunos de los individuos afectados. Las variantes de MIPEP incluyeron variantes de cambio de sentido, variantes de parada y una deleción de 1,4 megabases que afecta al gen MIPEP .