Dizocilpina

La dizocilpina ( DCI ), también conocida como MK-801 , es un bloqueador de poros del receptor NMDA , un receptor de glutamato , descubierto por un equipo de Merck en 1982. ^{[ 1 ]} El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro . El canal normalmente está bloqueado por un ion magnesio y requiere la despolarización de la neurona para eliminar el magnesio y permitir que el glutamato abra el canal, causando una entrada de calcio, que luego conduce a la despolarización subsiguiente. ^{[ 2 ]} La dizocilpina se une dentro del canal iónico del receptor en varios de los sitios de unión de PCP , impidiendo así el flujo de iones , incluido el calcio (Ca ²⁺ ), a través del canal. La dizocilpina bloquea los receptores NMDA de manera dependiente del uso y del voltaje, ya que el canal debe abrirse para que el fármaco se una dentro de él. ^{[ 3 ]} El fármaco actúa como un potente anticonvulsivo y probablemente posee propiedades anestésicas disociativas , pero no se utiliza clínicamente para este fin debido al descubrimiento de lesiones cerebrales, denominadas lesiones de Olney (véase más adelante), en ratas de laboratorio. La dizocilpina también se asocia con una serie de efectos secundarios negativos, incluyendo alteraciones cognitivas y reacciones del espectro psicótico. Inhibe la inducción de la potenciación a largo plazo ^{[ 4 ]} y se ha observado que perjudica la adquisición de tareas de aprendizaje difíciles, pero no fáciles, en ratas ^{[ 5 ] [ 6 ]} y primates. ^{[ 7 ]} Debido a estos efectos de la dizocilpina, en su lugar se utiliza la ketamina , un bloqueador del poro del receptor NMDA, como anestésico disociativo en procedimientos médicos humanos. Si bien la ketamina también puede desencadenar psicosis transitoria en ciertos individuos, su corta vida media y menor potencia la convierten en una opción clínica mucho más segura. Sin embargo, la dizocilpina es el antagonista no competitivo del receptor NMDA más utilizado en modelos animales para imitar la psicosis con fines experimentales.

También se ha descubierto que la dizocilpina actúa como antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina . ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} Se ha demostrado que se une e inhibe los transportadores de serotonina y dopamina . ^{[ 11 ] [ 12 ]}

La dizocilpina tiene un gran potencial para ser utilizada en la investigación en la creación de modelos animales de esquizofrenia . A diferencia de los agonistas dopaminérgicos, que imitan solo los síntomas positivos de la esquizofrenia, una sola inyección de dizocilpina logró modelar tanto los síntomas positivos como los negativos de la esquizofrenia. ^{[ 13 ]} Otro estudio encontró que, si bien las dosis bajas repetidas de dizocilpina solo lograron imitar cambios conductuales como una ligera hiperlocomoción y una disminución de la inhibición prepulso , la administración repetida de una dosis más alta imitó tanto los cambios anteriores como las alteraciones neuroquímicas encontradas en pacientes esquizofrénicos de primer episodio. ^{[ 14 ]} No solo se ha demostrado que el uso temporal imita la psicosis , sino que la administración crónica en animales de laboratorio resultó en cambios neuropatológicos similares a los de la esquizofrenia . ^{[ 15 ]}

Los efectos de la dizocilpina en los receptores NMDA son claros y significativos. Los receptores NMDA son clave en la progresión de la excitotoxicidad (un proceso en el que una cantidad excesiva de glutamato extracelular sobreexcita los receptores de glutamato y daña las neuronas). Por lo tanto, los antagonistas de los receptores NMDA, incluida la dizocilpina, se han estudiado ampliamente para su uso en el tratamiento de enfermedades con componentes excitotóxicos, como el accidente cerebrovascular , la lesión cerebral traumática y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington , la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica . La dizocilpina ha demostrado eficacia en la protección de neuronas en cultivos celulares y modelos animales de neurodegeneración excitotóxica . ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} La administración de dizocilpina protegió el hipocampo de la neurodegeneración inducida por isquemia en el jerbo. La ED50 ₍ dosis efectiva 50) para la neuroprotección fue de 0,3  mg/kg y la mayoría de los animales estuvieron protegidos contra el daño inducido por isquemia a dosis mayores o iguales a 3  mg/kg, cuando se administró dizocilpina una hora antes de la oclusión de las arterias carótidas, aunque otros estudios han demostrado protección hasta 24 horas después de la lesión. Los aminoácidos excitatorios, como el glutamato y el aspartato, se liberan en cantidades tóxicas cuando el cerebro se ve privado de sangre y oxígeno, y se cree que los antagonistas de NMDA previenen la neurodegeneración mediante la inhibición de estos receptores. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

Estudios conductuales han demostrado que los receptores NMDA están involucrados en el desarrollo de la dependencia psicológica causada por la administración crónica de morfina, y que la dizocilpina suprime el efecto gratificante inducido por la morfina. Se sugiere que la estimulación de las subunidades NR2B del receptor NMDA y sus quinasas asociadas en el núcleo accumbens conduce a este efecto gratificante, y por lo tanto, la inhibición de este receptor y sus quinasas mediante el tratamiento concomitante con antagonistas de NMDA puede prevenir la dependencia psicológica asociada a la morfina. ^{[ 21 ]} Sin embargo, un estudio anterior ha demostrado que la prevención de la dependencia psicológica asociada a la morfina no se debía a efectos de dependencia de estado inducidos por la dizocilpina, ^{[ 22 ]} sino que refleja más bien el deterioro del aprendizaje causado por los antagonistas de NMDA. ^{[ 23 ]} Esto es consistente con estudios que muestran que la dizocilpina potencia el potencial adictivo de la morfina y otras drogas.

Como antidepresivo, se encontraron resultados positivos en modelos animales de depresión . ^{[ 24 ]} Se ha demostrado en modelos animales que los antagonistas de NMDA como la dizocilpina atenúan la pérdida auditiva causada por aminoglucósidos . Se cree que los aminoglucósidos imitan las poliaminas endógenas en los receptores NMDA y producen daño excitotóxico, lo que lleva a la pérdida de células ciliadas, por lo que antagonizar los receptores NMDA para reducir la excitotoxicidad podría prevenir esa pérdida auditiva. ^{[ 25 ] [ 26 ]} Se encontró que la dizocilpina bloquea el desarrollo de convulsiones kindled , aunque no tiene ningún efecto sobre las convulsiones kindled completadas. ^{[ 27 ]} Curiosamente, se descubrió que disminuye la producción del virus de la rabia y se cree que es el primer antagonista de neurotransmisores que presenta actividad antiviral. Las células de neuronas corticales de rata fueron infectadas con el virus de la rabia y aquellas incubadas con dizocilpina tuvieron una producción viral reducida aproximadamente 1000 veces. No se sabe cómo MK-801 tiene este efecto; la suspensión del virus de la rabia, sin células, se inoculó con dizocilpina y el fármaco no produjo un efecto virucida, lo que indicó que el mecanismo de acción es algo distinto a la interrupción directa de la reproducción del virus. También se probó contra el herpes simple, la estomatitis vesicular, el poliovirus tipo I y el VIH . Sin embargo, no tuvo actividad contra estos otros virus. ^{[ 28 ]} También se demostró que la dizocilpina potencia la capacidad de la levodopa para mejorar la acinesia y la rigidez muscular en un modelo de parkinsonismo en roedores . ^{[ 29 ]} Cuando se administró dizocilpina a ratas 15 minutos después de un traumatismo espinal, la recuperación neurológica a largo plazo del traumatismo mejoró. ^{[ 30 ]} A pesar de esto, los antagonistas de NMDA como la dizocilpina no han demostrado seguridad en los ensayos clínicos , posiblemente debido a la inhibición de la función del receptor NMDA que es necesaria para la función neuronal normal . Dado que la dizocilpina es un antagonista particularmente potente del receptor NMDA, es especialmente probable que este fármaco tenga efectos secundarios psicotomiméticos (como alucinaciones ), que suelen ser consecuencia de la antagonización del NMDA. La dizocilpina tenía un futuro prometedor como agente neuroprotector hasta que se observaron efectos neurotóxicos, denominados lesiones de Olney , en ciertas regiones cerebrales de ratas de laboratorio.^{[ 31 ] [ 32 ]} Merck, una compañía farmacéutica, abandonó rápidamente el desarrollo de dizocilpina.

La dizocilpina, junto con otros antagonistas de NMDA , induce la formación de lesiones cerebrales descubiertas por primera vez por John W. Olney en 1989. La dizocilpina conduce al desarrollo de vacuolización neuronal en la corteza cingulada posterior /retrosplenial. ^{[ 31 ]} Otras neuronas en el área expresaron una cantidad anormal de proteína de choque térmico ^{[ 33 ]} así como un metabolismo de glucosa aumentado ^{[ 34 ]} en respuesta a la exposición al antagonista de NMDA. Las vacuolas comenzaron a formarse dentro de los 30 minutos de una dosis subcutánea de dizocilpina de 1  mg/kg. ^{[ 35 ]} Las neuronas en esta área se necrosaron y fueron acompañadas por una respuesta glial que involucró astrocitos y microglía . ^{[ 36 ]}

La dizocilpina puede ser efectiva como droga recreativa. Se sabe poco en este contexto sobre sus efectos, dosis y riesgos. La alta potencia de la dizocilpina hace que su dosis sea más difícil de controlar con precisión en comparación con otras drogas similares. Como resultado, las probabilidades de sobredosis son altas. Los usuarios tienden a informar que la experiencia no es tan placentera como con otras drogas disociativas , y a menudo está acompañada de fuertes alucinaciones auditivas. Además, la dizocilpina es mucho más duradera que otras drogas disociativas similares, como la ketamina y la fenciclidina (PCP), y causa amnesia y déficits residuales en el pensamiento mucho más graves , lo que ha obstaculizado su aceptación como droga recreativa. ^{[ 37 ] [ 38 ]} Varios estudios en animales han demostrado el potencial adictivo de la dizocilpina. Las ratas aprendieron a presionar una palanca para obtener inyecciones de dizocilpina en el núcleo accumbens y la corteza frontal; sin embargo, cuando se les administró un antagonista de la dopamina al mismo tiempo, la presión de la palanca no se alteró, lo que demuestra que el efecto gratificante de la dizocilpina no depende de la dopamina. ^{[ 39 ]} La administración intraperitoneal de dizocilpina también produjo un aumento en la respuesta de autoestimulación. ^{[ 40 ]} Se entrenó a monos Rhesus para que se autoadministraran cocaína o fenciclidina, y luego se les ofreció dizocilpina en su lugar. Ninguno de los cuatro monos que habían usado la cocaína eligió autoadministrarse dizocilpina, pero tres de los cuatro monos que habían estado usando fenciclidina se autoadministraron dizocilpina, lo que sugiere nuevamente que la dizocilpina tiene potencial como droga recreativa para aquellos que buscan una experiencia de tipo anestésico disociativo. ^{[ 41 ]} Se encontró que la administración de dizocilpina provocó preferencia de lugar condicionada en animales, demostrando nuevamente sus propiedades reforzadoras. ^{[ 42 ] [ 43 ]}

Se ha informado de una muerte por sobredosis de múltiples drogas que involucra dizocilpina, benzodiazepinas y alcohol . ^{[ 44 ]}

La dizocilpina también se ha vendido en línea como droga de diseño . ^{[ 45 ]}

• Dextrometorfano (DXM)
• ácido iboténico
• BQ-869

• Archivo de experiencias de Erowid con Dizocilpine : incluye informes de usuarios de Dizocilpine.