MLH3

La proteína de reparación de errores de emparejamiento del ADN Mlh3 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MLH3 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Este gen es un miembro de la familia de genes homólogos de MutL (MLH) de reparación de errores de apareamiento del ADN (MMR). Los genes MLH están implicados en el mantenimiento de la integridad genómica durante la replicación del ADN y después de la recombinación meiótica. La proteína codificada por este gen funciona como un heterodímero con otros miembros de la familia. MLH3, como parte del complejo MLH1-MLH3 (MutL gamma), también se ha implicado en la expansión patogénica de repeticiones de trinucleótidos, y la expresión reducida de MLH3 ralentizó la expansión de repeticiones GAA/TTC en un modelo celular de ataxia de Friedreich humana. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Las mutaciones somáticas en este gen ocurren frecuentemente en tumores que exhiben inestabilidad de microsatélites, y las mutaciones de la línea germinal se han vinculado al cáncer colorrectal hereditario no polipósico tipo 7 (HNPCC7). Se han identificado varias variantes de transcripción con empalme alternativo, pero solo se ha determinado la naturaleza de longitud completa de dos variantes de transcripción. ^{[ 6 ]} También se han estudiado ortólogos del MLH3 humano en otros organismos, incluidos el ratón y la levadura Saccharomyces cerevisiae .

Además de su función en la reparación de errores de apareamiento del ADN, la proteína MLH3 también participa en el entrecruzamiento meiótico. ^{[ 9 ]} MLH3 forma un heterodímero con MLH1 que parece ser necesario para que los ovocitos de ratón progresen a través de la metafase II de la meiosis . ^{[ 10 ]}

Los heterodímeros MLH1-MLH3 promueven los entrecruzamientos. ^{[ 9 ]} La recombinación durante la meiosis a menudo se inicia por una rotura de doble cadena de ADN (DSB) como se ilustra en el diagrama adjunto. Durante la recombinación, las secciones de ADN en los extremos 5' de la rotura se cortan en un proceso llamado resección . En el paso de invasión de la cadena que sigue, un extremo 3' sobresaliente de la molécula de ADN rota "invade" el ADN de un cromosoma homólogo que no está roto formando un bucle de desplazamiento (bucle D). Después de la invasión de la cadena, la secuencia posterior de eventos puede seguir cualquiera de las dos vías principales que conducen a un recombinante de entrecruzamiento (CO) o de no entrecruzamiento (NCO) (ver Recombinación genética) . La vía que conduce a un CO implica un intermedio de doble unión de Holliday (DHJ). Las uniones de Holliday deben resolverse para que se complete la recombinación CO.

En la levadura Saccharomyces cerevisiae , al igual que en el ratón, MLH3 forma un heterodímero con MLH1 . El entrecruzamiento meiótico requiere la resolución de las uniones de Holliday mediante la acción del heterodímero MLH1-MLH3. Este heterodímero es una endonucleasa que produce rupturas de cadena simple en el ADN bicatenario superenrollado . ^{[ 11 ] [ 12 ]} MLH1-MLH3 se une específicamente a las uniones de Holliday y puede actuar como parte de un complejo mayor para procesar dichas uniones durante la meiosis . ^{[ 11 ]} El heterodímero MLH1-MLH3 (MutL gamma), junto con Exo1 y Sgs1 (ortólogo de la helicasa del síndrome de Bloom ), define una vía conjunta de resolución molecular que produce la mayoría de los entrecruzamientos en la levadura y, por inferencia, en los mamíferos. ^{[ 13 ]}

Se ha demostrado que MLH3 interactúa con MSH4 . ^{[ 14 ]}