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MMP3

La estromelisina-1, también conocida como metaloproteinasa de matriz-3 (MMP-3), es una enzima que en humanos está codificada por el gen MMP3 . El gen MMP3 forma parte de un grup...

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La estromelisina-1, también conocida como metaloproteinasa de matriz-3 (MMP-3), es una enzima que en humanos está codificada por el gen MMP3 . El gen MMP3 forma parte de un grupo de genes MMP que se localizan en el cromosoma 11q22.3. [ 5 ] La MMP-3 tiene un peso molecular estimado de 54 kDa. [ 6 ]

Función

Las proteínas de la familia de las metaloproteinasas de matriz ( MMP ) participan en la degradación de las proteínas de la matriz extracelular y en la remodelación tisular durante procesos fisiológicos normales, como el desarrollo embrionario y la reproducción, así como en procesos patológicos, como la artritis y la metástasis tumoral . La mayoría de las MMP se secretan como proproteínas inactivas que se activan al ser escindidas por proteinasas extracelulares. [ 7 ]

La enzima MMP-3 degrada los colágenos de tipo II, III, IV, IX y X, los proteoglicanos , la fibronectina , la laminina y la elastina . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Además, la MMP-3 también puede activar otras MMP como la MMP-1 , la MMP-7 y la MMP-9 , lo que hace que la MMP-3 sea crucial en la remodelación del tejido conectivo. [ 11 ] También se cree que la enzima está involucrada en la reparación de heridas, la progresión de la aterosclerosis y la iniciación tumoral.

Además de las funciones clásicas de MMP3 en el espacio extracelular, MMP3 puede entrar en los núcleos celulares y controlar la transcripción. [ 12 ]

Regulación genética

La MMP3 puede entrar en los núcleos de las células y regular genes diana como el gen CTGF/CCN2. [ 12 ]

La expresión de MMP3 se regula principalmente a nivel de transcripción, donde el promotor del gen responde a diversos estímulos, incluidos factores de crecimiento , citocinas , promotores tumorales y productos de oncogenes . [ 13 ] Un polimorfismo en el promotor del gen MMP3 se informó por primera vez en 1995. [ 14 ] El polimorfismo es causado por una variación en el número de adenosinas ubicadas en la posición -1171 con respecto al sitio de inicio de la transcripción, lo que resulta en un alelo con cinco adenosinas (5A) y el otro alelo con seis adenosinas (6A). Los análisis funcionales del promotor in vitro mostraron que el alelo 5A tenía mayor actividad promotora en comparación con el alelo 6A. [ 11 ] Se ha demostrado en diferentes estudios que los individuos portadores del alelo 5A tienen mayor susceptibilidad a enfermedades atribuidas a una mayor expresión de MMP, como el infarto agudo de miocardio y el aneurisma aórtico abdominal . [ 15 ] [ 16 ]

Por otro lado, se ha encontrado que el alelo 6A está asociado con enfermedades caracterizadas por una expresión insuficiente de MMP-3 debido a una menor actividad promotora del alelo 6A, como la aterosclerosis coronaria progresiva . [ 11 ] [ 17 ] [ 18 ] La variante -1171 5A/6A también se ha asociado con anomalías congénitas como labio leporino y paladar hendido , donde los individuos con labio leporino/paladar hendido presentaron significativamente más genotipos 6A/6A que los controles. [ 19 ] Recientemente, se demostró que el gen MMP3 está regulado a la baja en individuos con labio leporino y paladar hendido en comparación con los controles, [ 20 ] reforzando la naturaleza del labio leporino/paladar hendido como una condición resultante de una remodelación tisular embrionaria insuficiente o defectuosa.

Estructura

Estructura general de las metaloproteinasas de matriz.

La mayoría de los miembros de la familia MMP se organizan en tres dominios básicos, distintivos y bien conservados según consideraciones estructurales: un propéptido amino-terminal ; un dominio catalítico; y un dominio similar a la hemopexina en el carboxi-terminal. El propéptido consta de aproximadamente 80-90 aminoácidos que contienen un residuo de cisteína, el cual interactúa con el átomo de zinc catalítico a través de su grupo tiol de cadena lateral. Una secuencia altamente conservada (…PRCGXPD…) está presente en el propéptido. La eliminación del propéptido por proteólisis da como resultado la activación del zimógeno , ya que todos los miembros de la familia MMP se producen en forma latente.

El dominio catalítico contiene dos iones de zinc y al menos un ion de calcio coordinados a diversos residuos. Uno de los dos iones de zinc se encuentra en el sitio activo y participa en los procesos catalíticos de las MMP. El segundo ion de zinc (también conocido como zinc estructural) y el ion de calcio se encuentran en el dominio catalítico, aproximadamente a 12 Å del zinc catalítico. El ion de zinc catalítico es esencial para la actividad proteolítica de las MMP; los tres residuos de histidina que se coordinan con el zinc catalítico se conservan en todas las MMP. Se sabe poco sobre las funciones del segundo ion de zinc y del ion de calcio dentro del dominio catalítico, pero se ha demostrado que las MMP poseen una alta afinidad por el zinc estructural y los iones de calcio.

TIMP-1 (azul) en complejo con MMP-3 (rojo). Nótese la quelación de Cys1 (verde) de TIMP-1 con el zinc catalítico (púrpura). También se muestran los iones de calcio (amarillo). Basado en la representación de PyMOL del PDB 1UEA . Para simplificar, no se muestra el otro monómero de MMP-3 complejizado con su respectivo TIMP-1.

El dominio catalítico de la MMP-3 puede ser inhibido por los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP) . El fragmento N-terminal del TIMP se une a la hendidura del sitio activo de forma similar a como lo haría el sustrato peptídico. El residuo Cys1 del TIMP se quelata al zinc catalítico y forma enlaces de hidrógeno con uno de los oxígenos carboxilato del residuo de glutamato catalítico (Glu202, véase el mecanismo a continuación). Estas interacciones fuerzan a la molécula de agua unida al zinc, esencial para la función de la enzima, a abandonarla. La pérdida de la molécula de agua y el bloqueo del sitio activo por el TIMP inactivan la enzima. [ 21 ]

El dominio similar a la hemopexina de las MMP está altamente conservado y muestra similitud de secuencia con la proteína plasmática hemopexina. Se ha demostrado que el dominio similar a la hemopexina desempeña un papel funcional en la unión al sustrato y/o en las interacciones con los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP), una familia de inhibidores específicos de las proteínas MMP. [ 22 ]

Mecanismo

El mecanismo de MMP-3 es una variación de un tema más amplio observado en todas las metaloproteinasas de matriz. En el sitio activo, una molécula de agua se coordina con un residuo de glutamato (Glu202) y uno de los iones de zinc presentes en el dominio catalítico. Primero, la molécula de agua coordinada realiza un ataque nucleofílico sobre el carbono escindible del sustrato peptídico, mientras que el glutamato abstrae simultáneamente un protón de la molécula de agua. El nitrógeno de la amida escindible elimina el protón abstraído del glutamato. Esto forma un intermedio gem-diolato tetraédrico que se coordina con el átomo de zinc. [ 23 ] Para que el producto amida se libere del sitio activo, la amida escindible debe abstraer un segundo protón de la molécula de agua coordinada. [ 24 ] Alternativamente, se ha demostrado para la termolisina (otra metaloproteinasa) que el producto amida puede liberarse en su forma neutra (R-NH 2 ). [ 25 ] [ 26 ] El producto carboxilato se libera después de que una molécula de agua ataca al ion zinc y desplaza el producto carboxilato. [ 27 ] Se cree que la liberación del producto carboxilato es la etapa limitante de la velocidad de la reacción. [ 26 ]

Además de la molécula de agua directamente involucrada en el mecanismo, se sugiere que una segunda molécula de agua forma parte del sitio activo de la MMP-3. Se cree que esta molécula de agua auxiliar estabiliza el intermedio gem-diolato, así como los estados de transición, al disminuir la energía de activación para su formación. [ 23 ] [ 28 ] Esto se demuestra en el diagrama del mecanismo y la coordenada de reacción que se muestra a continuación.

Mecanismo catalítico de la MMP-3 con una molécula de agua auxiliar. Las cargas mostradas son cargas formales.

Relevancia de la enfermedad

La MMP-3 se ha relacionado con la exacerbación de los efectos de la lesión cerebral traumática (LCT) a través de su alteración de la barrera hematoencefálica (BHE). Diferentes estudios han demostrado que después de que el cerebro sufre un traumatismo y comienza la inflamación , la producción de MMP en el cerebro aumenta. [ 29 ] [ 30 ] En un estudio realizado con ratones de tipo salvaje (WT) y knockout (KO) para MMP-3 , se demostró que la MMP-3 aumenta la permeabilidad de la BHE después de una lesión traumática. [ 31 ] Se demostró que los ratones WT tenían niveles más bajos de claudina -5 y ocludina que los ratones KO después de la LCT. La claudina y la ocludina son proteínas esenciales para la formación de las uniones estrechas entre las células de la barrera hematoencefálica. [ 32 ] [ 33 ] El tejido de cerebros de ratones WT y KO no lesionados también se trató con MMP-3 activa. Tanto los tejidos WT como los KO mostraron una disminución de claudina-5, ocludina y laminina -α1 (una proteína de la lámina basal ), lo que sugiere que la MMP-3 destruye directamente las proteínas de las uniones estrechas y de la lámina basal.

La MMP-3 también daña la barrera hematoencefálica espinal (BHES), el equivalente funcional de la barrera hematoencefálica, [ 34 ] después de una lesión de la médula espinal (LME). En un estudio similar realizado con ratones MMP-3 WT y KO, se demostró que la MMP-3 aumenta la permeabilidad de la BHES, con los ratones WT mostrando una mayor permeabilidad de la BHES que los ratones KO después de la lesión de la médula espinal. El mismo estudio también encontró una disminución de la permeabilidad de la BHES cuando los tejidos de la médula espinal fueron tratados con un inhibidor de la MMP-3. Estos resultados sugieren que la presencia de MMP-3 sirve para aumentar la permeabilidad de la BHES después de la LME. [ 35 ] El estudio mostró que la MMP-3 logra este daño degradando claudina-5, ocludina y ZO-1 (otra proteína de unión estrecha), de manera similar a como la MMP-3 daña la BHE.

El aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y de la barrera hematoespinal permite que más neutrófilos se infiltren en el cerebro y la médula espinal en el sitio de la inflamación. [ 31 ] Los neutrófilos transportan MMP-9, [ 36 ] que también se ha demostrado que degrada la ocludina. [ 37 ] Esto conduce a una mayor alteración de la BBB y la BSCB . [ 38 ]

Referencias

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