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MMP2

La colagenasa de tipo IV de 72 kDa, también conocida como metaloproteinasa de matriz-2 (MMP-2) y gelatinasa A, es una enzima que en humanos está codificada por el gen MMP2 . [ 4...

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La colagenasa de tipo IV de 72 kDa, también conocida como metaloproteinasa de matriz-2 (MMP-2) y gelatinasa A, es una enzima que en humanos está codificada por el gen MMP2 . [ 4 ] El gen MMP2 se encuentra en el cromosoma 16 en la posición 12.2. [ 5 ]

Función

Las proteínas de la familia de las metaloproteinasas de matriz (MMP) participan en la degradación de la matriz extracelular (MEC) en procesos fisiológicos normales, como el desarrollo embrionario , la reproducción y la remodelación tisular, así como en procesos patológicos, como la artritis y la metástasis . La mayoría de las MMP se secretan como proproteínas inactivas que se activan al ser escindidas por proteinasas extracelulares . Este gen codifica una enzima que degrada el colágeno tipo IV , el principal componente estructural de las membranas basales . La enzima desempeña un papel en la degradación menstrual del endometrio, la regulación de la vascularización y la respuesta inflamatoria. [ 6 ]

Activación

La activación de la MMP-2 requiere procesamiento proteolítico . Un complejo formado por la MMP de tipo 1 de membrana (MT1-MMP/MMP14) y el inhibidor tisular de la metaloproteinasa 2 recluta la pro-MMP-2 del medio extracelular a la superficie celular. La activación requiere entonces una molécula activa de MT1-MMP y una escisión autocatalítica. La agrupación de cadenas de integrina promueve la activación de la MMP-2. Otro factor que favorece la activación de la MMP-2 es la agrupación célula-célula. Una molécula de adhesión celular leucocitaria activada de tipo silvestre ( ALCAM ) también es necesaria para activar la MMP-2.

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen MMP2 están asociadas con el síndrome de Torg-Winchester , la osteólisis multicéntrica , el síndrome de artritis , [ 7 ] [ 8 ] y posiblemente queloides.

Función de la MMP-2 en las enfermedades crónicas

La actividad de MMP-2 en relación con la otra gelatinasa ( MMP-9 ) se ha asociado con la gravedad de las enfermedades crónicas de las vías respiratorias, incluyendo la neumonía intersticial idiopática y la bronquiectasia . En la neumonía intersticial idiopática, la actividad de MMP-2 fue elevada en pacientes con el fenotipo de enfermedad menos grave que es más sensible y reversible con la terapia con corticosteroides. [ 9 ] En la bronquiectasia no fibrosis quística, la concentración de MMP-2 fue elevada en pacientes con infección de las vías respiratorias por Haemophilus influenzae en comparación con la infección de las vías respiratorias por Pseudomonas aeruginosa . [ 10 ] Los pacientes con bronquiectasia con infección por P. aeruginosa tienen un deterioro más rápido de la función pulmonar. [ 11 ] Las mutaciones causantes de la enfermedad en el gen MMP2 causan un tipo raro de displasia esquelética síndrome de osteólisis, nodulosis y artropatía multicéntrica . Las mutaciones anormales causan remodelación defectuosa del colágeno. Las manifestaciones de la enfermedad incluyen destrucción ósea, especialmente de las muñecas y el tarso, osteoporosis generalizada y rigidez articular y, finalmente, destrucción. [ 12 ] [ 8 ]

La expresión y los niveles de actividad alterados de las MMP se han relacionado fuertemente con la progresión y la metástasis de muchas formas de cáncer. El aumento de la actividad de la MMP-2 también se ha vinculado con un mal pronóstico en múltiples formas de cáncer, incluidos el colorrectal , el melanoma , el cáncer de mama , de pulmón , de ovario y de próstata . [ 13 ] Además, los cambios en la actividad de la MMP-2 pueden provenir de alteraciones en los niveles de transcripción , secreción de MMP, activación de MMP o inhibición de MMP. La producción de MMP en muchos cánceres puede estar regulada al alza en el tejido estromal circundante en lugar de simplemente en la lesión tumoral. Por ejemplo, Mook, et al. demostraron que los niveles de ARNm de MMP-2 son sorprendentemente similares entre lesiones metastásicas y no metastásicas en el cáncer colorrectal, pero los casos metastásicos se correlacionan con niveles más altos de ARNm de MMP-2 en el tejido sano circundante. [ 14 ] Por esta razón, es difícil comprender completamente el complejo papel de las MMP en la progresión del cáncer.

Función en la invasión de células cancerosas

Una de las principales implicaciones de las MMP en la progresión del cáncer es su papel en la degradación de la matriz extracelular (MEC), lo que permite que las células cancerosas migren fuera del tumor primario para formar metástasis. Más específicamente, la MMP-2 (junto con la MMP-9 ) es capaz de degradar el colágeno tipo IV , el componente más abundante de la membrana basal . La membrana basal es importante para mantener la organización tisular, proporcionar soporte estructural a las células e influir en la señalización y la polaridad celular. La degradación de la membrana basal es un paso esencial para la progresión metastásica de la mayoría de los cánceres. [ 14 ]

La invasión de células cancerosas, la degradación de la matriz extracelular (MEC) y la metástasis están estrechamente relacionadas con la presencia de invadopodios , estructuras protuberantes y adhesivas en las células cancerosas. Se ha demostrado que los invadopodios concentran MMP (incluidas MT1-MMP , MMP-2 y MMP-9) para su liberación y activación localizadas. [ 15 ] Además, los productos de degradación de la actividad de las MMP pueden promover aún más la formación de invadopodios y la actividad de las MMP. [ 16 ] Finalmente, se ha demostrado que la MMP-2 y otras MMP activan proteolíticamente el TGF-β , que promueve la transición epitelio-mesenquimal (TEM), un proceso clave en la metástasis del cáncer. [ 17 ]

Función en la señalización celular

La degradación de la MEC por las MMP afecta el comportamiento celular a través de cambios en la unión integrina -célula, liberando factores de crecimiento contenidos en la MEC, generando productos de degradación de la MEC y revelando sitios de unión crípticos en las moléculas de la MEC. [ 18 ] Por ejemplo, la degradación del colágeno tipo I por la MMP -2 puede revelar un sitio de unión críptico previamente inaccesible que se une a la integrina αvβ3 expresada por las células de melanoma humano. La señalización a través de esta integrina es necesaria para la viabilidad y el crecimiento de las células de melanoma en una matriz de colágeno y puede potencialmente rescatar a las células de la apoptosis . [ 19 ] Como otro ejemplo, se ha demostrado que la escisión de la laminina-5, un componente de la membrana basal, por la MMP-2 revela un sitio críptico que induce la migración de células epiteliales mamarias. [ 20 ]

De manera más general, al degradar la ECM, las MMP liberan factores de crecimiento que previamente estaban unidos a la ECM, lo que les permite unirse a los receptores celulares e influir en la señalización celular. Además, muchas MMP también activan otras proMMP junto con factores de crecimiento. [ 18 ] También se ha demostrado que la MMP-2 escinde otros sustratos no pertenecientes a la ECM, incluidos factores de crecimiento como el TGF-β , el receptor FGF-1 , el pro TNF , la IL-1β y varias quimiocinas . [ 21 ] Por ejemplo, se ha implicado a la MMP-2, junto con la MMP-9 , en la escisión del TGF-β latente, que tiene interacciones complejas con las células cancerosas. El TGF-β generalmente desempeña un papel en el mantenimiento de la homeostasis tisular y en la prevención de la progresión tumoral. Sin embargo, las células cancerosas genéticamente inestables a menudo pueden evadir la regulación por TGF-β alterando los receptores de TGF-β en los procesos de señalización posteriores. Además, la expresión de TGF-β también se correlaciona con la tolerancia inmunitaria y puede ayudar a proteger a las células cancerosas de la regulación inmunitaria. [ 22 ]

Función en la neovascularización y la linfangiogénesis

La MMP-2 también desempeña un papel importante en la formación de nuevos vasos sanguíneos dentro de los tumores, un proceso conocido como angiogénesis . Este proceso es esencial para la progresión tumoral, ya que a medida que los tumores crecen necesitan un mayor suministro de oxígeno y nutrientes. La actividad localizada de la MMP-2 desempeña un papel importante en la migración de células endoteliales, una característica clave de la angiogénesis . Además, se ha sugerido que la MMP-9 y otras MMP también desempeñan un papel complejo e indirecto en la angiogénesis al promover la movilización del VEGF y generar factores antiangiogénicos. [ 14 ]

Por ejemplo, al estudiar la carcinogénesis de los islotes pancreáticos en ratones transgénicos, Bergers et al. demostraron que la MMP-2 y la MMP-9 se encontraban sobreexpresadas en las lesiones angiogénicas y que esta sobreexpresión desencadenaba la liberación de VEGF bioactivo, un potente estimulador de la angiogénesis. Además, el grupo determinó que los ratones con deficiencia de MMP-2 presentaban tasas de crecimiento tumoral reducidas en comparación con las tasas de crecimiento tumoral en ratones de tipo silvestre. [ 23 ] Asimismo, se ha relacionado el aumento de la expresión y la actividad de la MMP-2 con una mayor vascularización de las metástasis de carcinoma pulmonar en el sistema nervioso central, lo que probablemente aumenta la tasa de supervivencia de estas metástasis. [ 24 ]

Finalmente, también se ha demostrado que la MMP-2 impulsa la linfangiogénesis , que suele ser excesiva en los entornos tumorales y puede proporcionar una vía de metástasis para las células cancerosas. Detry et al. demostraron que la inactivación de mmp2 en el pez cebra impedía la formación de vasos linfáticos sin alterar la angiogénesis, mientras que la inhibición de la MMP-2 ralentizaba la migración de las células endoteliales linfáticas y alteraba la morfología de los nuevos vasos. [ 14 ] Estos resultados sugieren que la MMP-2 puede alterar la viabilidad y la invasión tumoral regulando la linfangiogénesis además de la angiogénesis.

Inhibición de la MMP-2 como terapia contra el cáncer

Los ensayos clínicos de terapias contra el cáncer con inhibidores de MMP han arrojado resultados generalmente insatisfactorios. Estos resultados deficientes probablemente se deban a que las MMP desempeñan funciones complejas en la formación de tejidos y la progresión del cáncer, y de hecho, muchas MMP poseen propiedades tanto protumorales como antitumorales. Además, la mayoría de los estudios clínicos se realizan en etapas avanzadas del cáncer, donde los inhibidores de MMP no son particularmente efectivos. Finalmente, no existen biomarcadores fiables para evaluar la eficacia de los inhibidores de MMP, y dado que las MMP no son directamente citotóxicas (por lo que no provocan la reducción del tumor), resulta difícil para los investigadores determinar si los inhibidores han alcanzado sus objetivos. [ 13 ]

Sin embargo, los ensayos clínicos iniciales con inhibidores de MMP de amplio espectro mostraron algunos resultados positivos. Los ensayos clínicos de fase I demostraron que los inhibidores de MMP son generalmente seguros y presentan mínimos efectos secundarios adversos. Además, los ensayos con marimastat mostraron un ligero aumento en la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico o pancreático. [ 13 ]

Diversos grupos de investigación ya han sugerido varias estrategias para mejorar la eficacia de los inhibidores de MMP en el tratamiento del cáncer. En primer lugar, se podrían utilizar inhibidores de MMP altamente específicos para actuar sobre las funciones de MMP específicas, lo que permitiría a los médicos aumentar la dosis del tratamiento minimizando los efectos secundarios adversos. Los inhibidores de MMP también podrían administrarse junto con agentes citotóxicos u otros inhibidores de proteinasas. Finalmente, los inhibidores de MMP podrían utilizarse en etapas tempranas del cáncer para prevenir la invasión y la metástasis. [ 13 ]

Además, la sobreexpresión de MMP en tumores puede aprovecharse para dirigir la liberación de agentes quimioterapéuticos específicamente a los sitios tumorales. Por ejemplo, los agentes citotóxicos o el ARNip podrían encapsularse en liposomas o vectores virales que se activan solo tras la escisión proteolítica por una MMP diana. Asimismo, las características de los inhibidores de MMP para dirigirse a tumores ofrecen una estrategia prometedora para identificar tumores pequeños. Los investigadores podrían vincular los inhibidores de MMP con agentes de imagen para facilitar la detección de tumores antes de que se diseminen. Aunque los ensayos iniciales arrojaron resultados decepcionantes, los inhibidores de MMP ofrecen un potencial significativo para mejorar el tratamiento del cáncer al ralentizar el proceso de invasión y metástasis de las células cancerosas. [ 13 ]

Interacciones

Se ha demostrado que MMP2 interactúa con:

Referencias

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Lecturas adicionales

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