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3-mercaptopiruvato sulfurtransferasa

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La 3-mercaptopyruvato sulfurtransferasa ( EC 2.8.1.2 ) es una enzima que cataliza la reacción química global :

Representación bidimensional de la estructura química del ácido 3-mercaptopirúvico.
ácido 3-mercaptopirúvico
+ tiorredoxina reducida
 
 
 
Flecha de reacción hacia la derecha con producto(s) menor(es) hacia la parte superior derecha.
 
 
 
Representación en 2D de la estructura química del ácido pirúvico.
ácido pirúvico
+ tiorredoxina oxidada
 

Esta enzima es de interés porque proporciona una vía para la desintoxicación del cianuro , especialmente porque se encuentra ampliamente en el citosol y tiene una amplia distribución. [ 1 ] Participa en el metabolismo de la cisteína y está codificada por el gen MPST . [ 2 ]

Nomenclatura

Esta enzima es una transferasa , específicamente una sulfurtransferasa. [ 3 ] Su nombre sistemático es 3-mercaptopiruvato:cianuro sulfurtransferasa. Esta enzima también se denomina beta-mercaptopiruvato sulfurtransferasa y, en la literatura antigua, rodanasa hepática humana. [ 4 ]

Estructura

Gene

El gen MPST se localiza en la región cromosómica 22q12.3 y consta de 6 exones . Se han identificado variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican la misma proteína. [ 2 ] [ 5 ]

Proteína

La proteína citoplasmática codificada pertenece a la familia de la rodanasa, pero no es la rodanasa en sí, que se encuentra exclusivamente en las mitocondrias. La proteína MPST consta de 317 residuos de aminoácidos y tiene un peso molecular de 35250 Da. MPST contiene dos dominios de rodanasa con estructuras secundarias similares , lo que sugiere un origen evolutivo común. El residuo de cisteína catalítica solo se encuentra en el dominio de rodanasa C-terminal . La proteína puede funcionar como monómero o como homodímero unido por enlaces disulfuro.

Función y mecanismo

La función biológica de la MPST aún no está clara. Podría estar implicada en la desintoxicación del cianuro, la biosíntesis de tiosulfato, la producción de la molécula señalizadora sulfuro de hidrógeno o la degradación de la cisteína.

MPST reacciona con 3-MP para convertir un residuo de cisteinilo en el intermedio que contiene hidropersulfuro : [ 1 ]

RSH + HSCH 2 C(O)CO 2 − → RSSH + CH 3 C(O)CO 2 −

El grupo hidropersulfuro es lábil y puede transferir S a otros grupos, como el cianuro. También es susceptible a la reducción, liberando sulfuro de hidrógeno . Los tioles y los residuos de cisteína de las proteínas pueden interceptar el intermediario hidropersulfuro, dando lugar a la formación de hidropersulfuros de bajo peso molecular (como el persulfuro de glutatión) y proteínas persulfidadas. [ 6 ]

El H₂S se produce a partir de la L-cisteína mediante la cistationina-γ-liasa (CSE) y la MPST. La producción de H₂S dependiente de la L-cisteína por la MPST es una reacción de dos pasos. En el primer paso, la cisteína transaminasa convierte la L-cisteína junto con el α-cetoglutarato en 3-mercaptopiruvato (3-MP). Posteriormente, la MPST convierte el 3-MP en H₂S . [ 7 ] La ​​MPST cataliza la transferencia de un átomo de azufre del mercaptopiruvato a aceptores de azufre como cianuros o compuestos tiólicos . [ 8 ] Por lo tanto, también se considera que participa en la degradación de la cisteína. [ 5 ] La MPST genera H₂S en la arteria coronaria , mediando sus efectos a través de la modulación directa del NO , es decir, la vasodilatación. Esto tiene importantes implicaciones para la terapia basada en H₂S en arterias coronarias sanas y enfermas. [ 9 ]

Importancia biológica

MPST se expresa en varios tejidos, incluidos riñón, hígado, pulmón, corazón, músculo, bazo y cerebro. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

El 3- mercaptopiruvato (3-MP), junto con el α-cetoglutarato , se deriva de la cisteína por la acción de una aminotransferasa . Por lo tanto, la MPST puede participar en la degradación de la cisteína.

Biomédica

Producción de sulfuro de hidrógeno

El H₂S se produce a partir de la MPST (así como por la cistationina-γ-liasa ). [ 7 ] [ 3 ] La MPST genera H₂S en la arteria coronaria , mediando sus efectos a través de la modulación directa del NO , es decir, la vasodilatación. Esto tiene importantes implicaciones para la terapia basada en H₂S en arterias coronarias sanas y enfermas . [ 9 ]

disulfiduria mercaptolactada-cisteína

Se ha encontrado que la deficiencia de MPST está relacionada con la disulfiduria de mercaptolactato-cisteína (o síndrome de Ampola ), un trastorno hereditario raro asociado con la hipersecreción de disulfuro de mercaptolactato-cisteína en la orina. [ 13 ] Menos de 1000 personas tienen este trastorno raro en los Estados Unidos . [ 14 ] Los síntomas y signos incluyen: frente alta, convulsiones, aracnodactilia , genu valgo , hipoplasia del cartílago de la oreja y hernia umbilical.

Cáncer de vejiga

Se detectó inmunorreactividad para MPST en el uroepitelio maligno y la capa muscular de muestras de cáncer de vejiga . Los niveles de proteína y la actividad catalítica de MPST aumentaron con el incremento del grado de malignidad en tejidos de vejiga humana y líneas celulares de carcinoma urotelial de vejiga (CUV), lo que podría impulsar la aplicación de nuevas enzimas MPST para el diagnóstico o tratamiento del CUV. [ 15 ]

Referencias

  1. ^ Patterson SE, Moeller B, Nagasawa HT, Vince R, Crankshaw DL, Briggs J, Stutelberg MW, Vinnakota CV, Logue BA (junio de 2016) . "Desarrollo de sulfanegeno para víctimas masivas de cianuro" . Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1374 (1): 202– 9. Código bibliográfico : 2016NYASA1374..202P . doi : 10.1111/nyas.13114 . PMC 4940216 . PMID 27308865 .  
  2. 1 2 "Gen Entrez: MPST mercaptopyruvate sulfurtransferase" .
  3. 1 2 Yadav PK, Yamada K, Chiku T, Koutmos M, Banerjee R (julio de 2013). "Análisis estructural y cinético de la producción de H2S por la mercaptopyruvato sulfurtransferasa humana" . The Journal of Biological Chemistry . 288 (27): 20002– 13. doi : 10.1074/jbc.M113.466177 . PMC 3707699. PMID 23698001 .  
  4. ↑ Pallini R, Guazzi GC, Cannella C, Cacace MG (octubre de 1991). "Clonación y análisis de secuencia de la rodanasa del hígado humano: comparación con las enzimas bovina y de pollo" . Biochemical and Biophysical Research Communications . 180 (2): 887– 93. Bibcode : 1991BBRC..180..887P . doi : 10.1016/S0006-291X(05)81148-9 . PMID 1953758 . 
  5. 1 2 Nagahara N, Okazaki T, Nishino T (julio de 1995). "La mercaptopiruvato sulfurtransferasa citosólica está relacionada evolutivamente con la rodanasa mitocondrial. Sorprendente similitud en la secuencia de aminoácidos del sitio activo y el aumento de la actividad de la mercaptopiruvato sulfurtransferasa de la rodanasa mediante mutagénesis dirigida al sitio" . The Journal of Biological Chemistry . 270 (27): 16230– 5. doi : 10.1074/jbc.270.27.16230 . PMID 7608189 . 
  6. ↑ Pedre, Brandán; Talwar, Deepti; Barayeu, Uladzimir; Chelín, Danny; Luzarowski, Marcin; Sokolowski, Mikolaj; Glatt, Sebastián; Dick, Tobías P. (2 de febrero de 2023). "La 3-mercaptopiruvato azufre transferasa es una proteína persulfidasa" . Biología Química de la Naturaleza . 19 (4): 507– 517. doi : 10.1038/s41589-022-01244-8 . ISSN 1552-4469 . 
  7. 1 2 Shibuya N, Mikami Y, Kimura Y, Nagahara N, Kimura H (noviembre de 2009). "El endotelio vascular expresa 3-mercaptopyruvato sulfurtransferasa y produce sulfuro de hidrógeno" . Journal of Biochemistry . 146 (5): 623– 6. doi : 10.1093/jb/mvp111 . PMID 19605461 . 
  8. ^ Vachek H, Wood JL (enero de 1972). "Purificación y propiedades de la mercaptopiruvato azufre transferasa de Escherichia coli". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Enzimología . 258 (1): 133– 46. doi : 10.1016/0005-2744(72)90973-4 . PMID 4550801 . 
  9. 1 2 Kuo MM, Kim DH, Jandu S, Bergman Y, Tan S, Wang H, Pandey DR, Abraham TP, Shoukas AA, Berkowitz DE, Santhanam L (enero de 2016). "MPST pero no CSE es el regulador principal de la producción y función del sulfuro de hidrógeno en la arteria coronaria" . American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology . 310 (1): H71–9. doi : 10.1152/ajpheart.00574.2014 . PMC 4796461. PMID 26519030 .  
  10. ↑ Billaut-Laden I, Rat E, Allorge D, Crunelle-Thibaut A, Cauffiez C, Chevalier D, Lo-Guidice JM, Broly F (agosto de 2006). "Evidencia de un polimorfismo genético funcional de la mercaptopiruvato sulfurtransferasa humana (MPST), una enzima de desintoxicación de cianuro". Toxicology Letters . 165 (2): 101–11 . doi : 10.1016/j.toxlet.2006.02.002 . PMID 16545926 . 
  11. ↑ Ubuka T, Hosaki Y, Nishina H, Ikeda T (1985). "Actividad de la 3-mercaptopiruvato sulfurtransferasa en tejidos de cobaya y rata". Química fisiológica y física y RMN médica . 17 (1): 41–3 . PMID 3862140 . 
  12. ↑ Nagahara N, Ito T, Kitamura H, Nishino T (septiembre de 1998). "Distribución tisular y subcelular de la mercaptopiruvato sulfurtransferasa en la rata: estudios de fluorescencia láser confocal e inmunomicroscopía electrónica combinados con análisis bioquímicos". Histochemistry and Cell Biology . 110 (3): 243– 50. doi : 10.1007/s004180050286 . PMID 9749958. S2CID 25430792 .  
  13. ↑ Sörbo B (1987). "3-Mercaptopiruvato, 3-mercaptolactato y mercaptoacetato". Azufre y aminoácidos azufrados . Métodos en enzimología. Vol. 143. págs. 178–82 . doi : 10.1016/0076-6879(87)43033-4 . ISBN   9780121820435. PMID 3657534 . 
  14. ↑ "Disulfiduria de cisteína por beta-mercaptolactato - Acerca de la enfermedad - Centro de información sobre enfermedades genéticas y raras" . rarediseases.info.nih.gov . Archivado del original el 30 de septiembre de 2023. Consultado el 9 de marzo de 2024 .
  15. ↑ Gai JW, Qin W, Liu M, Wang HF, Zhang M, Li M, Zhou WH, Ma QT, Liu GM, Song WH, Jin J, Ma HS (abril de 2016). "El perfil de expresión del sulfuro de hidrógeno y sus sintasas se correlaciona con el estadio y grado tumoral en el carcinoma de células uroteliales de vejiga". Urologic Oncology . 34 (4): 166.e15–20. doi : 10.1016/j.urolonc.2015.06.020 . PMID 26847849 . 

Lecturas adicionales (principalmente literatura antigua)

  • Fiedler H, Wood JL (septiembre de 1956). "Estudios de especificidad sobre el sistema de transsulfuración de beta-mercaptopiruvato-cianuro" . The Journal of Biological Chemistry . 222 (1): 387–97 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)50803-1 . PMID 13367011 . 
  • Hylin JW, Wood JL (agosto de 1959). "Formación enzimática de polisulfuros a partir de mercaptopiruvato" . The Journal of Biological Chemistry . 234 (8): 2141–4 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)69881-3 . PMID 13673028 . 
  • Sorbo B (mayo de 1957). "Transferencia enzimática de azufre del mercaptopiruvato al sulfato o sulfinatos". Biochimica et Biophysica Acta . 24 (2): 324– 9. doi : 10.1016/0006-3002(57)90201-9 . PMID 13436433 . 
  • Vachek H, Wood JL (enero de 1972). "Purificación y propiedades de la mercaptopiruvato azufre transferasa de Escherichia coli". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Enzimología . 258 (1): 133– 46. doi : 10.1016/0005-2744(72)90973-4 . PMID 4550801 . 
  • Van den Hamer CJ, Morell AG, Scheinberg IH (mayo de 1967). "Un estudio del contenido de cobre de la transulfurasa de beta-mercaptopiruvato" . The Journal of Biological Chemistry . 242 (10): 2514–6 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)95992-2 . PMID 6026243 .