MYF5

El factor miogénico 5 es una proteína que en humanos está codificada por el gen MYF5 . ^{[ 5 ]} Es una proteína con un papel clave en la regulación de la diferenciación muscular o miogénesis , específicamente el desarrollo del músculo esquelético. Myf5 pertenece a una familia de proteínas conocidas como factores reguladores miogénicos (MRF). Estos factores de transcripción hélice-bucle-hélice básicos actúan secuencialmente en la diferenciación miogénica. Los miembros de la familia MRF incluyen Myf5, MyoD (Myf3), miogenina y MRF4 (Myf6). ^{[ 6 ]} Este factor de transcripción es el primero de todos los MRF en expresarse en el embrión, donde se expresa de forma marcada solo durante unos pocos días (específicamente alrededor de los 8 días posteriores a la formación de somitas y hasta el día 14 posterior a la formación de somitas en ratones). ^{[ 7 ]} Funciona durante ese tiempo para comprometer a las células precursoras miogénicas a convertirse en músculo esquelético. De hecho, su expresión en mioblastos proliferantes ha llevado a su clasificación como factor de determinación. Además, Myf5 es un regulador maestro del desarrollo muscular, que posee la capacidad de inducir un fenotipo muscular tras su expresión forzada en células fibroblásticas. ^{[ 8 ]}

Myf5 se expresa en el dermomiotomo de los somitas tempranos, impulsando a los precursores miogénicos a experimentar determinación y diferenciarse en mioblastos. ^{[ 7 ]} Específicamente, se observa primero en la porción dorsomedial del dermomiotomo, que se desarrolla en el miotomo epaxial. ^{[ 7 ]} Aunque se expresa tanto en las porciones epaxial (para convertirse en músculos de la espalda) como hipoxial (músculos de la pared corporal y las extremidades) del miotomo, se regula de manera diferente en estas líneas de tejido, proporcionando parte de su diferenciación alternativa. Más notablemente, mientras que Myf5 es activado por Sonic hedgehog en el linaje epaxial, ^{[ 9 ]} en cambio es activado directamente por el factor de transcripción Pax3 en las células hipoxiales. ^{[ 10 ]} Los precursores miogénicos de las extremidades (derivados del miotomo hipoxial) no comienzan a expresar Myf5 ni ningún MRF, de hecho, hasta después de la migración a los brotes de las extremidades. ^{[ 11 ]} Myf5 también se expresa en el mesodermo paraxial no somítico que forma los músculos de la cabeza, al menos en el pez cebra. ^{[ 12 ]}

Aunque el producto de este gen es capaz de dirigir las células hacia el linaje del músculo esquelético, no es absolutamente necesario para este proceso. Numerosos estudios han demostrado redundancia con otros dos MRF, MyoD y MRF4. La ausencia de estos tres factores resulta en un fenotipo sin músculo esquelético. ^{[ 13 ]} Estos estudios se realizaron después de que se demostrara que los knockouts de Myf5 no tenían una anomalía clara en su músculo esquelético. ^{[ 14 ]} La alta redundancia de este sistema muestra cuán crucial es el desarrollo del músculo esquelético para la viabilidad del feto. Algunas evidencias muestran que Myf5 y MyoD son responsables del desarrollo de linajes musculares separados y no se expresan simultáneamente en la misma célula. ^{[ 15 ]} Específicamente, mientras que Myf5 juega un papel importante en el inicio del desarrollo epaxial, MyoD dirige el inicio del desarrollo hipoxial, y estos linajes separados pueden compensar la ausencia de uno u otro. Esto ha llevado a algunos a afirmar que no son redundantes, aunque esto depende de la definición del término. Sin embargo, la existencia de estas subpoblaciones separadas "dependientes de MyoD" y "dependientes de Myf5" ha sido cuestionada, y algunos afirman que estos MRF se coexpresan en las células progenitoras musculares. ^{[ 10 ]} Este debate continúa.

Aunque Myf5 se asocia principalmente con la miogénesis, también se expresa en otros tejidos. En primer lugar, se expresa en precursores adiposos marrones. Sin embargo, su expresión se limita a los precursores adiposos marrones y no a los blancos, lo que contribuye a la separación del desarrollo entre estos dos linajes. ^{[ 16 ]} Además, Myf5 se expresa en porciones del tubo neural (que posteriormente forman neuronas) unos días después de su aparición en los somitas. Esta expresión se reprime finalmente para prevenir la formación de músculo adicional. ^{[ 17 ]} Si bien aún se desconocen las funciones específicas y la dependencia de Myf5 en la adipogénesis y la neurogénesis, estos hallazgos demuestran que Myf5 puede desempeñar funciones fuera de la miogénesis. Myf5 también tiene una función indirecta en el control del desarrollo de las costillas proximales. Aunque los ratones knockout de Myf5 tienen músculo esquelético normal, mueren debido a anomalías en sus costillas proximales que les dificultan la respiración. ^{[ 15 ]}

A pesar de estar presente solo durante unos días en el desarrollo embrionario, Myf5 se sigue expresando en ciertas células adultas. Como uno de los marcadores celulares clave de las células satélite (el reservorio de células madre para los músculos esqueléticos), desempeña un papel importante en la regeneración del músculo adulto. ^{[ 18 ]} Específicamente, permite un breve pulso de proliferación de estas células satélite en respuesta a una lesión. La diferenciación comienza (regulada por otros genes) después de esta proliferación inicial. De hecho, si Myf5 no se regula a la baja, no se produce la diferenciación. ^{[ 19 ]}

En el pez cebra, Myf5 es el primer MRF que se expresa durante la miogénesis embrionaria y es necesario para la viabilidad adulta, aunque el músculo larvario se forma normalmente. Dado que no se forma músculo en el pez cebra doble mutante Myf5;Myod, Myf5 coopera con Myod para promover la miogénesis. ^{[ 20 ]}

La regulación de Myf5 está dictada por un gran número de elementos potenciadores que permiten un sistema de regulación complejo. Aunque la mayoría de los eventos durante la miogénesis que involucran a Myf5 están controlados a través de la interacción de múltiples potenciadores, hay un potenciador temprano importante que inicia la expresión. Denominado potenciador epaxial temprano, su activación proporciona la señal de inicio para la expresión de Myf5 en el dermomiotomo epaxial, donde se encuentra por primera vez. ^{[ 21 ]} Sonic hedgehog del tubo neural actúa sobre este potenciador para activarlo. ^{[ 9 ]} Posteriormente, el cromosoma contiene diferentes potenciadores para la regulación de la expresión de Myf5 en la región hipoaxial, la región craneal, las extremidades, etc. ^{[ 21 ]} Esta expresión temprana de Myf5 en el dermomiotomo epaxial está involucrada en la formación misma del miotoma, pero nada más allá de eso. Después de su expresión inicial, otros elementos potenciadores dictan dónde y cuánto tiempo se expresa. Sigue estando claro que cada población de células progenitoras miogénicas (para diferentes ubicaciones en el embrión) está regulada por un conjunto diferente de potenciadores. ^{[ 22 ]}

En cuanto a su relevancia clínica, la alteración de este factor de transcripción explica en parte cómo la hipoxia (falta de oxígeno) puede influir en el desarrollo muscular. La hipoxia puede impedir la diferenciación muscular, en parte, al inhibir la expresión de Myf5 (así como de otros MRF). Esto evita que los precursores musculares se conviertan en fibras musculares posmitóticas. Si bien la hipoxia es teratogénica, esta inhibición de la expresión es reversible; por lo tanto, aún no está claro si existe una relación entre la hipoxia y los defectos congénitos en el feto. ^{[ 23 ]}