MYL4

La cadena ligera auricular-1 (ALC-1) , también conocida como cadena ligera auricular esencial, es una proteína que en humanos está codificada por el gen MYL4 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} La ALC-1 se expresa en el músculo ventricular cardíaco fetal y el músculo esquelético fetal , así como en el tejido auricular cardíaco fetal y adulto. La expresión de ALC-1 se reactiva en el miocardio ventricular humano en varias enfermedades del músculo cardíaco , incluyendo la miocardiopatía hipertrófica , la miocardiopatía dilatada , la miocardiopatía isquémica y las cardiopatías congénitas .

ALC-1 es una proteína de 21,6 kDa compuesta por 197 aminoácidos. ^{[ 7 ]} ALC-1 se expresa en el músculo ventricular cardíaco fetal y el músculo esquelético fetal , así como en el tejido auricular cardíaco fetal y adulto . ^{[ 5 ]} ALC-1 se une a la región del cuello de la miosina muscular en las aurículas adultas . Se han encontrado dos variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican la misma proteína para este gen. ^{[ 8 ]} En relación con la cadena ligera esencial ventricular VLC-1 , ALC-1 tiene una región N-terminal adicional de ~40 aminoácidos que contiene de cuatro a once residuos que son críticos para la unión a la actina y la modulación de la cinética de la miosina . ^{[ 9 ] [ 10 ]}

ALC-1 se expresa muy temprano en el desarrollo del músculo esquelético y cardíaco ; dos cajas E y una caja CArG en la región promotora de MYL4 regulan la transcripción. ^{[ 11 ]} La expresión de ALC-1 en los ventrículos cardíacos disminuye en el desarrollo posnatal temprano, pero se expresa en gran medida en las aurículas durante toda la edad adulta. ^{[ 12 ] [ 13 ]} La función auricular normal es esencial para la embriogénesis, ya que la inactivación del gen MYL7 fue letal embrionaria en ED10.5-11.5. ^{[ 14 ]}

La evidencia de la expresión de la isoforma ALC-1 en la mecánica contráctil de los sarcómeros provino de experimentos que estudiaron fibras de pacientes que expresaban un nivel más alto de ALC-1 en relación con VLC-1 en el tejido del ventrículo izquierdo cardíaco . Las fibras que expresaban alto ALC-1 exhibieron una mayor velocidad máxima y tasa de acortamiento en comparación con las fibras con bajas cantidades de ALC-1, lo que sugiere que ALC-1 aumenta la cinética del ciclo de los puentes cruzados de miosina y regula la contractilidad cardíaca . ^{[ 15 ]} Estudios bioquímicos adicionales revelaron una unión más débil del N-terminal rico en alanina - prolina de ALC-1 ^{[ 9 ]} al C-terminal de la actina en relación con VLC-1, lo que puede explicar el mecanismo subyacente a las diferencias en la cinética del ciclo. ^{[ 16 ] [ 17 ]} Sin embargo, la importancia de esta región ha generado escepticismo. ^{[ 18 ]} Otras evidencias de las propiedades de ALC-1 para mejorar la contractilidad provinieron de estudios que emplearon transgénesis para reemplazar VLC-1 con ALC-1 en el ventrículo del ratón. Este estudio demostró un aumento en la velocidad de acortamiento sin carga, tanto en fibras desmembranadas como en un ensayo de motilidad in vitro , así como una contractilidad y relajación mejoradas en experimentos con corazón completo. ^{[ 19 ]} Estos estudios fueron respaldados por estudios adicionales en ratas transgénicas que sobreexpresaban ALC-1, los cuales mostraron tasas mejoradas de contracción y relajación , así como presión desarrollada del ventrículo izquierdo en preparaciones de corazón de Langendorff . ^{[ 20 ]} Es importante destacar que se demostró que la sobreexpresión de ALC-1 atenúa la insuficiencia cardíaca en animales con sobrecarga de presión, al mejorar la presión desarrollada del ventrículo izquierdo , la velocidad máxima de desarrollo de la presión y la relajación. ^{[ 21 ]}

Se ha demostrado que la expresión de MYL4 en el miocardio ventricular persiste de forma anormal en neonatos hasta la edad adulta en pacientes con la cardiopatía congénita tetralogía de Fallot . ^{[ 12 ]} La expresión alterada de ALC-1 también se encuentra alterada en otras cardiopatías congénitas , como el ventrículo derecho de doble salida y la estenosis pulmonar infundibular . ^{[ 15 ]} Además, en pacientes con estenosis aórtica o insuficiencia aórtica , la expresión de ALC-1 en los ventrículos izquierdos estaba elevada y, tras el reemplazo valvular, disminuyó a niveles más bajos; la expresión de ALC-1 también se correlacionó con la presión sistólica del ventrículo izquierdo . ^{[ 22 ]}

Además, en pacientes con miocardiopatía isquémica , miocardiopatía dilatada y miocardiopatía hipertrófica , se ha demostrado que la expresión de la proteína ALC-1 se reactiva, y la expresión de ALC-1 se correlaciona con la sensibilidad al calcio de las proteínas de los miofilamentos en preparaciones de fibras permeabilizadas, así como con la dP/dtmax ventricular y la fracción de eyección . ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

ALC-1 interactúa con:

• ACTC1 ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 17 ]}
• MYH7 ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}