Hispanopedia WikiMacitentan , comercializado bajo la marca Opsumit , es un antagonista del receptor de endotelina desarrollado por Actelion y aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). [ 4 ] Macitentan es un antagonista dual del receptor de endotelina, lo que significa que actúa como antagonista de dos subtipos de receptores de endotelina (ET), ET A y ET B. [ 4 ] Sin embargo, macitentan tiene una selectividad 50 veces mayor para el subtipo ET A en comparación con el subtipo ET B. [ 5 ]
Macitentan fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en octubre de 2013. [ 2 ] [ 6 ]
Efectos adversos
La etiqueta de prescripción de la FDA contiene una advertencia destacada sobre toxicidad embriofetal. Solo está disponible para mujeres en los EE. UU. a través de un programa de estrategia de evaluación y mitigación de riesgos (REMS). [ 2 ]
Mecanismo de acción
Endotelina y receptores de endotelina
La endotelina (ET) es una sustancia extremadamente potente que contrae los vasos sanguíneos y es secretada por las células endoteliales. [ 7 ] En los pulmones, la forma más común de ET liberada es la ET-1. [ 7 ] La liberación de ET-1 puede ocurrir a través de vías constitutivas y no constitutivas. [ 7 ] Tras su liberación, la ET-1 puede unirse a los receptores de ET que se expresan en las células del músculo liso arterial y los fibroblastos en los pulmones. [ 7 ] Los receptores de ET son receptores acoplados a proteínas G y, cuando se activan, provocan un aumento en los niveles de calcio intracelular a través de la vía de señalización Gαq . [ 7 ] Existen dos subtipos de receptores a los que se une la endotelina: ETA y ETB. ETA se asocia con el crecimiento celular y la vasoconstricción, mientras que ETB es responsable de la antiproliferación celular, la vasodilatación y la eliminación de ET-1. El aumento del calcio intracelular conduce a la contracción del músculo liso arterial, así como a la remodelación vascular debido a la proliferación celular. [ 7 ] La constricción prolongada y la fibrosis son factores en la patogénesis de la HAP. [ 4 ]
Papel de macitentan
Macitentan bloquea el aumento de calcio intracelular dependiente de ET1 al inhibir la unión de ET-1 a los receptores ET. El bloqueo del subtipo de receptor ETA parece ser más importante en el tratamiento de la HAP que el bloqueo de ETB, probablemente porque hay un mayor número de receptores ETA que de receptores ETB en las células del músculo liso de la arteria pulmonar. [ 7 ] El bloqueo de la endotelina 1 produce vasodilatación y disminuye la proliferación de células en los vasos de las arterias, lo que contribuye al estrechamiento y conduce a la hipertensión arterial pulmonar.
Farmacocinética
Macitentan se toma en una dosis oral de 10 mg una vez al día. [ 4 ] Su vida media en humanos es de aproximadamente 16 horas y el estado estable se alcanza al tercer día de administración. [ 8 ] Se absorbe lentamente en el plasma. [ 9 ] Macitentan se desalquila en el metabolito activo aprocitentan (ACT-132577), que alcanza su concentración plasmática máxima aproximadamente 30 horas después de la primera dosis administrada y tiene una vida media de aproximadamente 48 horas. [ 9 ] Aunque aprocitentan tiene una menor afinidad por los receptores ET que su compuesto original, [ 5 ] mantiene concentraciones plasmáticas más altas que macitentan. [ 9 ] Ambos compuestos pueden excretarse del cuerpo a través de la orina o las heces. [ 8 ]
La coadministración de ciclosporina tiene solo un ligero efecto sobre las concentraciones de macitentan y su metabolito activo, mientras que la rifampicina disminuye el área bajo la curva (AUC) de la concentración plasmática del fármaco en un 79%, y el ketoconazol la duplica aproximadamente. Esto concuerda con el hallazgo de que el macitentan se metaboliza principalmente a través de la enzima hepática CYP3A4 . [ 10 ]
Farmacocinética experimental
Macitentan tiene una cinética de asociación lenta. [ 7 ] Su potencia aumenta 6,3 veces cuando se preincuba con células de músculo liso de la arteria pulmonar durante 120 minutos en comparación con 10 minutos con células de músculo liso de la arteria pulmonar. [ 7 ] Macitentan también tiene una vida media de ocupación del receptor alta (aproximadamente 17 minutos) en comparación con bosentán (aproximadamente 70 segundos) y ambrisentán (aproximadamente 40 segundos). [ 7 ] Esta mayor vida media de ocupación del receptor permite que macitentan actúe como un antagonista no competitivo de los receptores ET. [ 7 ] Bosentán y ambrisentán son antagonistas competitivos. [ 7 ]
Referencias
- ↑ "Medicamentos con receta: registro de nuevas entidades químicas en Australia, 2014" . Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . 21 de junio de 2022. Consultado el 10 de abril de 2023 .
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- ↑ "Opsumit EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 27 de septiembre de 2011. Consultado el 6 de agosto de 2024 .
- 1 2 3 4 Hong IS, Coe HV, Catanzaro LM (abril de 2014). "Macitentan para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar". The Annals of Pharmacotherapy . 48 (4): 538– 47. doi : 10.1177/1060028013518900 . PMID 24458948 . S2CID 24720486 .
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- antagonistas del receptor de endotelina
- Pirimidinas
- Sulfamidas
- Medicamentos desarrollados por Johnson & Johnson.
- compuestos de 4-bromofenilo
- medicamentos huérfanos
- Bromoarenos
