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Complejo mayor de histocompatibilidad, clase I relacionado

La proteína MR1 (proteína relacionada con el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I) es una proteína MHC de clase I no clásica que se une a metabolitos de vitaminas (i...

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La proteína MR1 (proteína relacionada con el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I) es una proteína MHC de clase I no clásica que se une a metabolitos de vitaminas (intermediarios de la síntesis de riboflavina ) producidos en ciertos tipos de bacterias . MR1 interactúa con las células T invariantes asociadas a la mucosa (MAIT). [ 5 ] [ 6 ]

Ubicación del gen

MR1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen MR1 y se localiza en el cromosoma 1. Los genes MHC de clase I no clásicos suelen estar ubicados en el mismo cromosoma ( cromosoma 17 del ratón , cromosoma 6 humano ) y se encuentran intercalados dentro de los mismos loci que los genes MHC clásicos . MR1 se localiza en otro cromosoma; el análisis genético detallado reveló que MR1 es un parálogo originado por duplicación del locus MHC en el cromosoma 17 (ratones). Este gen funcional se ha encontrado en casi todos los mamíferos , lo que demuestra la importancia de MR1 en todo el reino de los mamíferos y el hecho de que la duplicación ocurrió tempranamente en la evolución de los vertebrados. [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ]

En ciertas especies falta otro complejo mayor de histocompatibilidad de clase I no clásico, el CD1 . Existe una homología proteica del 90% en el sitio de unión de MR1 entre ratones y humanos. MR1 comparte mayor homología con el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I clásico que con el no clásico. La proteína MR1 humana tiene 341 residuos de aminoácidos con un peso molecular de 39 366 daltons. [ 9 ] [ 5 ]

Estructura

MR1, al igual que otras moléculas MHC de clase I , está compuesto por los dominios α1, α2 y α3. α1 y α2 interactúan y se unen al antígeno . El sitio de unión al ligando es pequeño y contiene residuos aromáticos y básicos . Su pequeño tamaño limita su unión únicamente a moléculas de tamaño similar. α3 interactúa con la β2-microglobulina . [ 5 ]

Se han identificado muchas isoformas diferentes de MR1. Muchas de las proteínas identificadas tienen un codón de terminación prematura que genera proteínas no funcionales . La isoforma MR1B carece del dominio α3. El dominio α3 interactúa con la β2-microglobulina . Esta interacción y la unión del antígeno estabilizan la molécula MHC I. En el caso de MR1B, la β2-microglobulina no es necesaria para la estabilización de la estructura. MR1B se expresa en la superficie celular . Esta isoforma se une al antígeno mediante la interacción α1 y α2. Algunas bacterias son capaces de dirigirse a la β2-microglobulina específica que permite la presentación de MHC I. Este podría ser un mecanismo utilizado para evitar la evasión inmunitaria bacteriana durante las infecciones bacterianas . [ 5 ]

Presentación de antígenos

La proteína MR1 es capaz de unirse a moléculas derivadas de la biosíntesis de riboflavina bacteriana y luego presentarlas a MAIT para su activación. [ 7 ] [ 8 ]

MR1 es prácticamente indetectable en condiciones fisiológicas, pero su expresión en la superficie celular aumenta en células infectadas por microbios. Esto se debe a la necesidad del antígeno para la estabilización de MR1. MR1 se une a los intermediarios de la síntesis de riboflavina .

Muchas células humanas pueden presentar antígenos a través de MR1 con eficiencia variable. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] El cuerpo humano no puede sintetizar la mayoría de las vitaminas , por lo que la presencia de intermediarios de la síntesis de riboflavina es un marcador de lo ajeno. Muchas bacterias son capaces de sintetizar vitaminas . [ 13 ] El primer ligando de MR1 descubierto fue la 6-formil pterina (6-FP). [ 5 ]

Dentro de las células, MR1 se almacena principalmente en el retículo endoplasmático (RE), donde ocurre la unión del ligando. [ 14 ] Dentro del RE, MR1 se estabiliza en una conformación receptiva al ligando mediante las proteínas chaperonas tapasina y TAP-binding protein related (TAPBPR) para facilitar la unión del ligando. [ 14 ] Después de la unión del antígeno, MR1 experimenta un cambio conformacional , se asocia con la β2-microglobulina y se dirige a la membrana celular . [ 15 ] [ 5 ] [ 13 ]

La estimulación de MR1 es necesaria para el desarrollo de MAIT en el timo , pero el mecanismo de presentación de antígenos en el timo no está claro. [ 5 ]

Ligandos MR1

El bolsillo MR1 está compuesto principalmente por aminoácidos aromáticos y básicos, y su volumen es pequeño, por lo que resulta adecuado para la unión de ligandos de moléculas pequeñas.

La mayoría de los ligandos de MR1 son análogos de uracilo, pero algunas moléculas similares a fármacos que no son de uracilo [ 16 ] también se unen débilmente a MR1. [ 17 ] [ 18 ] Los ligandos 5-OP-RU y 5-OE-RU son compuestos derivados de la biosíntesis de riboflavina que se unen a MR1 para su presentación a las células MAIT para su activación. [ 7 ] Son químicamente inestables, pero se han sintetizado como herramientas químicas para estudiar la biología de MR1. [ 19 ] Ac-6-FP (acetil-6-formilpterina) y 6-FP (6-formilpterina) también se unen a MR1, pero no activan las células MAIT. [ 8 ] Hay evidencia de que MR1 puede unirse a otros antígenos . MR1 fue capaz de estimular linfocitos T en presencia de Streptococcus pyogenes , que es incapaz de sintetizar riboflavina . MR1 es importante en la lucha inmunitaria contra el cáncer , porque los linfocitos T MR1 fueron capaces de matar selectivamente varias células cancerosas . [ 20 ]

Importancia clínica

Cáncer

Dado que la molécula MR1 está involucrada en la presentación de antígenos específicos del cáncer y juega un papel en la inmunovigilancia tumoral, tiene un uso potencial en la inmunoterapia. [ 21 ]

Clones específicos de linfocitos T MR1 (MC.7.G5) fueron capaces de eliminar diversas células cancerosas in vivo e in vitro , y resultaron inertes para las células no cancerosas. La expresión de MR1 en las células cancerosas es basal y pareció ser independiente de la carga bacteriana y de la unión del ligando MR1 . Curiosamente, las líneas celulares cancerosas que carecían de expresión superficial de MR1 no fueron eliminadas por los linfocitos T MR1. Se observó el mismo resultado en la reacción a células sanas, pero estresadas o dañadas, que no pudieron activar los linfocitos T MR1. Esto sugiere, una vez más, que algunos linfocitos T MR1 pueden reaccionar específicamente a un ligando derivado de células cancerosas presentado en la molécula MR1. [ 22 ]

Las células MAIT reactivas a antígenos bacterianos se conocen como promotoras indirectas del crecimiento tumoral con baja actividad citotóxica . Por el contrario, las células T autorreactivas restringidas por MR1 (descritas anteriormente) no solo promueven la inflamación y tienen una actividad citotóxica mucho mayor, sino que también reconocen directamente los antígenos tumorales presentados en el MR1 de las células cancerosas. Este contacto directo da como resultado la secreción de factores inductores de apoptosis y la muerte de la célula cancerosa. [ 23 ]

En conjunto, la respuesta inmune desencadenada por la interacción MR1- TCR depende del antígeno presentado en el receptor MR1. Dado que las células MAIT se encuentran enriquecidas en sitios mucosos como los pulmones o el intestino, es más probable que se presente un antígeno bacteriano, lo que resulta en una reacción diferente de las células MAIT. Se ha demostrado que estas células inhiben la actividad efectora de las células NK y las células T CD8+ y la producción de IFNγ en respuesta a antígenos bacterianos presentados en MR1. [ 24 ] Por lo tanto, debemos ser cautelosos al manipular la molécula MR1 como objetivo terapéutico. Por un lado, su eliminación puede prevenir la polarización indeseable de las células inmunes y la alteración de la actividad de las células NK y las células T CD8+ . Por otro lado, como se describió anteriormente, las células cancerosas que carecen de MR1 tuvieron una mejor tasa de supervivencia ya que no fueron reconocidas por los linfocitos T MR1 (menor vigilancia inmune del cáncer). Para que la molécula MR1 sea realmente clínicamente significativa, necesitamos comprender mejor los mecanismos y las diferencias en la presentación de antígenos . En varios estudios se ha demostrado que MR1 utiliza más de una vía para capturar y transportar antígenos metabolitos dependiendo de su origen. [ 21 ]

Diabetes

Como la microbiota intestinal se modifica en pacientes con diabetes , [ 25 ] se espera que la interacción MR1-TCR tenga un impacto en la progresión de la enfermedad.

Como se ha demostrado en algunos estudios, MR1 desempeña un papel importante en la promoción de la inflamación durante la obesidad y la diabetes tipo 2 (DM2), específicamente en el tejido adiposo y el intestino . [ 26 ] El estudio mostró que los ratones que carecían de MR1 tenían un nivel de transcripción significativamente disminuido de citocinas / quimiocinas conocidas por estar asociadas con la inflamación, como Ccl2 , Ccl5 , Il1β , Il6 , Il17a , Ifnγ y Tnfα . Por el contrario, el nivel de transcripción de los factores reguladores ( Foxp3 , Il5 e Il13 ) estaba aumentado. [ 26 ]

La situación es algo diferente en el caso de la diabetes tipo 1 (DT1). Tanto en pacientes con DT1 como en ratones diabéticos no obesos (NOD) se detectó una alteración en la frecuencia y las funciones de las células MAIT. Por otro lado, los ratones NOD deficientes en MR1 presentaron una mayor respuesta de células T autorreactivas anti-islotes y una activación local de las células dendríticas, lo que provocó la destrucción de los islotes pancreáticos . Estos ratones presentaron una diabetes más grave en comparación con el grupo control. [ 27 ]

Enfermedades inflamatorias intestinales (EII)

Algunos estudios muestran que las células MAIT infiltran el colon en pacientes con colitis ulcerosa . Haga et al. informaron previamente que estas células también desempeñan un papel importante en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias intestinales . [ 28 ] Se ha demostrado un papel importante de la interacción MR1-TCR en la colitis ulcerosa en un modelo de ratón deficiente en MR1. Curiosamente, tanto los ratones deficientes como los de control desarrollaron colitis, aunque la tasa de supervivencia en los ratones deficientes fue mucho mayor que en el grupo de control. Esta deficiencia disminuyó la inflamación general en el colon y redujo la gravedad de la colitis. [ 29 ] [ 30 ]

Artritis

Tanto la espondilitis anquilosante (EA) como la artritis reumatoide (AR) son enfermedades inflamatorias crónicas que afectan principalmente a huesos y articulaciones . Ambas enfermedades también se conocen como enfermedades autoinmunes o autoinflamatorias debido a la presencia de autoanticuerpos específicos . También cabe mencionar que a menudo se asocian con otras enfermedades como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) o la psoriasis . [ 31 ] Dado que el microbioma se altera tanto en la EII como en la psoriasis, se espera que las células MAIT vuelvan a desempeñar un papel importante en la patogénesis general de todas estas afecciones. Tanto en la EA como en la AR, la frecuencia sistémica de células MAIT disminuyó. [ 32 ] Por el contrario, se elevó considerablemente en el líquido sinovial . También se han demostrado algunos cambios fenotípicos . Por ejemplo, la activación de las células MAIT se correlacionó positivamente con la progresión de la EA en los pacientes. También hubo una mayor producción de IL-17 por las células MAIT en sangre periférica e incluso mayor en el líquido sinovial (ninguno de estos apareció en la AR). Curiosamente, se observó solo en pacientes varones. [ 30 ] [ 33 ] [ 34 ]

Referencias

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