aciduria malónica

La aciduria malónica o deficiencia de malonil-CoA descarboxilasa (MCD) es un trastorno metabólico autosómico recesivo [ 1 ] causado por una ^{mutación genética que} interrumpe la actividad de la malonil-CoA descarboxilasa . Esta enzima descompone el malonil-CoA (un precursor de ácidos grasos y un bloqueador de la oxidación de ácidos grasos) en acetil-CoA y dióxido de carbono .

Los signos y síntomas de este trastorno suelen aparecer en la primera infancia. Casi todos los niños afectados presentan retraso en el desarrollo. Otros signos y síntomas pueden incluir hipotonía (tono muscular débil ), convulsiones , diarrea , vómitos y niveles bajos de azúcar en sangre ( hipoglucemia ). Una cardiopatía denominada miocardiopatía , que debilita y agranda el músculo cardíaco, es otra característica común de la aciduria malónica. ^{[ 2 ]}

La aciduria malónica es causada por mutaciones en el gen MLYCD , ubicado en el cromosoma 16q23.3 . ^{[ 3 ]} Este gen codifica la enzima malonil-CoA descarboxilasa. Dentro de las células, esta enzima ayuda a regular la formación y degradación de un grupo específico de grasas llamadas ácidos grasos . ^{[ 2 ]}

Muchos tejidos, incluido el músculo cardíaco, utilizan ácidos grasos como principal fuente de energía. Las mutaciones en el gen MLYCD reducen o eliminan la función de la malonil-CoA descarboxilasa. La falta de esta enzima altera el equilibrio normal entre la formación y la degradación de ácidos grasos. Como resultado, los ácidos grasos no pueden convertirse en energía, lo que puede provocar características propias de este trastorno, como hipoglucemia y miocardiopatía. Los subproductos del procesamiento de los ácidos grasos se acumulan en los tejidos, lo que también contribuye a los signos y síntomas de la aciduria malónica. ^{[ 2 ]}

La aciduria malónica se hereda de forma autosómica recesiva. ^{[ 1 ]} Esto significa que el gen defectuoso se localiza en un autosoma (el cromosoma 16 es un autosoma), y se requieren dos copias del gen defectuoso —una heredada de cada progenitor— para nacer con la enfermedad. Los padres de un niño con una enfermedad autosómica recesiva portan una copia del gen defectuoso cada uno, pero generalmente no se ven afectados por la enfermedad. ^{[ 2 ]}

La aciduria malónica es extremadamente rara; la evidencia sugiere que es causada por una anomalía en la regulación de la transcripción de proteínas. ^{[ 4 ]} Al analizar la base molecular, se han encontrado dos mutaciones homocigóticas distintas que causan aciduria malónica en humanos. La primera mutación es la transversión del gen de C a G, lo que provoca una señal de parada prematura en la proteína. La segunda mutación es la inserción de un par de bases en el ARN maduro, lo que eventualmente resultará en el acortamiento de la proteína. ^{[ 5 ]}

Una investigación también ha confirmado que la mutación homocigótica que finalmente conduce a la aciduria malónica es causada por la isodisomía de UPD materna. Esto indica que dicha enfermedad probablemente se herede del perfil genético materno, no de la fuente paterna. ^{[ 6 ]}

Según Orphanet (2006), la prevalencia es menor a 1 en 1.000.000. ^{[ 7 ]}

En 1984, la aciduria malónica fue descrita por primera vez en un estudio científico. ^{[ 8 ]}

Hasta 1999, solo se habían notificado siete casos de aciduria malónica en humanos en Australia; sin embargo, esta deficiencia se presenta predominantemente durante la infancia. Los pacientes de los siete casos notificados de aciduria malónica tenían edades comprendidas entre los 4 días y los 13 años, y todos presentaban el síntoma común de retraso en el desarrollo neurológico. ^{[ 5 ]}

Para 2006, se habían publicado 17 casos de aciduria malónica en la literatura mundial, con edades comprendidas entre los 8 días y los 12 años. ^{[ 4 ]}

Para 2017, se conocían menos de 30 casos en la literatura. ^{[ 9 ]}

La malonil-CoA descarboxilasa actúa como catalizador en la conversión de malonil-CoA a acetil-CoA y CO₂ _. [ ^{10 ] Sin} la actividad enzimática de la malonil-CoA descarboxilasa, el malonil-CoA celular aumenta tan drásticamente que, finalmente, es degradado por una acil-CoA hidrolasa de cadena corta inespecífica, que produce ácido malónico y CoA. El ácido malónico es un inhibidor del ciclo de Krebs , lo que impide que las células produzcan ATP mediante oxidación. En esta condición, las células, para producir ATP, se ven obligadas a aumentar la glucólisis, que produce ácido láctico como subproducto. El aumento de ácido láctico y malónico reduce drásticamente el pH sanguíneo y causa aciduria láctica y malónica (orina ácida). También se ha demostrado que el exceso de malonil-CoA mitocondrial aumenta la malonilación de lisina de las proteínas mitocondriales, lo que refleja su función como donante de esta modificación postraduccional . ^{[ 11 ]} También se especula que el exceso de malonil-CoA mitocondrial aumenta el nivel de ácido metilmalónico , lo cual se debe a un efecto inhibidor sobre la metilmalonil-CoA mutasa . ^{[ 12 ] [ 13 ]}

En el citoplasma, el malonil-CoA actúa como inhibidor de la enzima carnitina palmitoiltransferasa I (CPT1) de la membrana mitocondrial externa, lo que, en consecuencia, inhibe la oxidación de ácidos grasos . ^{[ 4 ]} El efecto inhibidor del malonil-CoA citoplásico sobre la CPT1 varía, siendo aproximadamente 100 veces mayor en los músculos cardíaco y esquelético que en el hígado. ^{[ 14 ]}

Algunos síntomas comunes de la aciduria malónica, como la miocardiopatía y la acidosis metabólica, se desencadenan por las altas concentraciones de malonil-CoA en el citoplasma.

Aunque aún no hemos logrado comprender claramente el mecanismo patogénico de esta deficiencia, algunos investigadores han sugerido una interacción específica del cerebro entre el malonil-CoA y la enzima CTP1 que puede conducir a síntomas inexplicables de la aciduria malónica. ^{[ 6 ]}

Las investigaciones han revelado que una gran cantidad de malonil-CoA carboxilasa se desprende en el hipotálamo y la corteza cerebral, donde se encuentran altos niveles de enzimas lipogénicas, lo que indica que la malonil-CoA descarboxilasa desempeña un papel en la síntesis de lípidos en el cerebro. ^{[ 4 ]} La alteración en la interacción entre malonil-CoA y CPT1 también puede contribuir al desarrollo cerebral anormal. ^{[ 4 ]}

La malonil-CoA descarboxilasa desempeña un papel importante en los procesos de β-oxidación tanto en las mitocondrias como en los peroxisomas. ^{[ 5 ]} Algunos autores también han planteado la hipótesis de que la inhibición de la β-oxidación peroxisomal inducida por la deficiencia de malonil-CoA carboxilasa contribuye al retraso del desarrollo. ^{[ 5 ]}

Detección de ácidos orgánicos elevados, especialmente ácido malónico y ácido metilmalónico, y de malonilcarnitina alta . ^{[ 7 ]} El diagnóstico puede confirmarse determinando la actividad enzimática de la malonil-CoA descarboxilasa en fibroblastos cutáneos cultivados. ^{[ 7 ]} Las pruebas genéticas moleculares del gen MLYCD también pueden ser útiles. ^{[ 7 ]}

Una investigación realizada en los Países Bajos ha sugerido que los suplementos de carnitina y una dieta baja en grasas pueden ayudar a reducir el nivel de ácido malónico en nuestro cuerpo. ^{[ 6 ]}

Dado que tanto el ácido malónico como el ácido metilmalónico se encuentran elevados en la aciduria malónica, esta solía denominarse aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA). Si bien la deficiencia de ACSF3 no se descubrió hasta más tarde, el término aciduria malónica y metilmalónica combinada se ha consolidado en las bases de datos médicas para la deficiencia de ACSF3. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

• acidemia orgánica

• Aciduria malónica en NLM Genetics Home Reference