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Mecanotransducción

En biología celular , la mecanotransducción ( mecano + transducción ) es cualquiera de los diversos mecanismos por los cuales las células convierten un estímulo mecánico en una ...

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En biología celular , la mecanotransducción ( mecano + transducción ) es cualquiera de los diversos mecanismos por los cuales las células convierten un estímulo mecánico en una señal nerviosa. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Esta forma de transducción sensorial es responsable de varios sentidos y procesos fisiológicos en el cuerpo, incluyendo la propiocepción , el tacto , [ 5 ] el equilibrio y la audición . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] El mecanismo básico de la mecanotransducción implica convertir señales mecánicas en señales eléctricas o químicas .

Algunas máquinas biológicas

En este proceso, un canal iónico activado mecánicamente permite que el sonido, la presión o el movimiento provoquen un cambio en la excitabilidad de células sensoriales especializadas y neuronas sensoriales . [ 9 ] La estimulación de un mecanorreceptor provoca la apertura de canales iónicos sensibles mecánicamente y produce una corriente de transducción que cambia el potencial de membrana de la célula. [ 10 ] Normalmente, el estímulo mecánico se filtra en el medio de transporte antes de llegar al sitio de mecanotransducción. [ 11 ] Las respuestas celulares a la mecanotransducción son variables y dan lugar a una variedad de cambios y sensaciones. Los aspectos más amplios involucrados incluyen la biomecánica molecular .

Los estudios de biomecánica de moléculas individuales de proteínas y ADN, y el acoplamiento mecanoquímico en motores moleculares han demostrado la importancia crítica de la mecánica molecular como una nueva frontera en la bioingeniería y las ciencias de la vida. Los hallazgos actuales indican que el canal de mecanotransducción en las células ciliadas constituye una compleja máquina biológica . La mecanotransducción también incluye el uso de energía química para realizar trabajo mecánico. [ 12 ]

Mecanotransducción celular

Las células detectan y responden continuamente a señales mecánicas en sus entornos individuales: rigidez del sustrato, esfuerzo cortante, tensión y compresión. Estas fuerzas se convierten en señales bioquímicas a través de vías de mecanotransducción, lo que permite a las células regular su comportamiento: migración, muerte, cambios estructurales, expresión génica y diferenciación celular . [ 13 ]

Vía general de mecanotransducción celular

Los siguientes son los pasos típicos de una vía de mecanotransducción: [ 13 ]

  1. Se aplica una fuerza mecánica (tensión, rigidez, fricción, fuerza cortante, etc.).
  2. Una proteína sensible a la fuerza (a menudo canales mecanosensibles ) responde a la fuerza mecánica.
  3. La proteína sensible a la fuerza produce, directa o indirectamente, un gradiente electroquímico o un cambio en la polaridad celular.
  4. Este gradiente o polaridad produce un efecto o resultado que modifica el comportamiento celular.

Estructuras de detección mecánica

Las células utilizan las siguientes estructuras de forma especializada para detectar fuerzas mecánicas.

Las fuerzas mecánicas aplicadas a estas estructuras pueden activar vías de señalización intracelular, alterar la tensión del citoesqueleto y modificar la transcripción genética (véanse las fuentes vinculadas para obtener información sobre vías específicas).

A continuación se enumeran ejemplos de estas estructuras de detección mecánica que dan lugar a cambios de comportamiento mecanotransducidos.

Mecanotransducción celular aberrante

Se ha observado una correlación entre la mecanotransducción inusual o alterada y cambios en el comportamiento celular. Asimismo, las modificaciones en el medio de crecimiento celular (la matriz extracelular) suelen regular la actividad celular a través de la mecanotransducción. Por lo tanto, estos cambios en la matriz extracelular pueden provocar una actividad celular deficiente.

Cáncer

Los cambios en el comportamiento celular resultantes de una mecanotransducción aberrante pueden conducir al cáncer. La rigidez del sustrato (más abundante alrededor del tejido canceroso) puede transducirse en vías de señalización que conducen a la muerte o migración celular. [ 13 ] [ 15 ] La apoptosis puede ser regulada por la rigidez de la matriz extracelular. [ 15 ] Los complejos sensores de rigidez que regulan dónde crecen o se desplazan las células están parcialmente controlados por la mecanotransducción. [ 17 ] Las alteraciones en esta mecanotransducción sensora de rigidez pueden promover el cáncer: la pérdida de complejos sensores de rigidez puede, por ejemplo, conducir al crecimiento en tejido blando sin apoptosis. [ 18 ]

Las proteínas de la matriz extracelular reticuladas en los tumores generan rigidez, la cual ha demostrado favorecer el desarrollo del cáncer. [ 19 ] A través de vías mecanosensibles, esta rigidez puede conducir a la metástasis mediante la estimulación de la transición epitelio-mesenquimal (EMT) [ 20 ] , la cual está asociada con la evitación de la anoikis , estimulando la migración celular.

Fibrosis

Se ha demostrado que las vías de mecanotransducción, como FAK-ERK, están implicadas en la fibrosis. [ 21 ]

Oreja

Los cambios de presión de aire en el conducto auditivo externo provocan vibraciones de la membrana timpánica y los huesecillos del oído medio . Al final de la cadena de huesecillos, el movimiento de la platina del estribo dentro de la ventana oval de la cóclea genera un campo de presión dentro de los fluidos cocleares, impartiendo un diferencial de presión a través de la membrana basilar . Una onda de presión sinusoidal produce vibraciones localizadas del órgano de Corti : cerca de la base para las frecuencias altas, cerca del ápice para las frecuencias bajas. [ 22 ] Las células ciliadas de la cóclea se estimulan cuando la membrana basilar se mueve hacia arriba y hacia abajo debido a las diferencias en la presión del fluido entre la rampa vestibular y la rampa timpánica . Este movimiento se acompaña de un movimiento de cizallamiento entre la membrana tectorial y la lámina reticular del órgano de Corti, lo que provoca la desviación de los haces de cilios que unen ambas, iniciando la transducción mecanoeléctrica. Cuando la membrana basilar se desplaza hacia arriba, la tensión entre las células ciliadas y la membrana tectorial desvía los haces de cilios en dirección excitatoria, hacia su borde más alto. En el punto medio de una oscilación, los haces de cilios retoman su posición de reposo. Cuando la membrana basilar se mueve hacia abajo, los haces de cilios se desplazan en dirección inhibitoria. [ 23 ]

Músculo esquelético

Cuando se impone una deformación a un músculo, los cambios en las conformaciones celulares y moleculares vinculan las fuerzas mecánicas con las señales bioquímicas, y la estrecha integración de las señales mecánicas con la señalización eléctrica, metabólica y hormonal puede enmascarar el aspecto de la respuesta que es específico de las fuerzas mecánicas. [ 24 ]

Cartílago

Canal con compuerta mecánica

Una de las principales funciones mecánicas del cartílago articular es actuar como una superficie de baja fricción que soporta cargas. Debido a su ubicación única en las superficies articulares, el cartílago articular experimenta diversas fuerzas estáticas y dinámicas, como cizallamiento, compresión y tensión. Estas cargas mecánicas son absorbidas por la matriz extracelular del cartílago, donde posteriormente se disipan y se transmiten a los condrocitos (células del cartílago).

El cartílago experimenta tensión, compresión y fuerzas de cizallamiento in vivo.

Los condrocitos detectan y transforman las señales mecánicas que reciben en señales bioquímicas, las cuales, a su vez, dirigen y median procesos tanto anabólicos (formación de la matriz) como catabólicos (degradación de la matriz). Estos procesos incluyen la síntesis de proteínas de la matriz ( colágeno tipo II y proteoglicanos ), proteasas , inhibidores de proteasas, factores de transcripción , citocinas y factores de crecimiento . [ 25 ] [ 26 ]

El equilibrio que se alcanza entre los procesos anabólicos y catabólicos está fuertemente influenciado por el tipo de carga que experimenta el cartílago. Las altas tasas de deformación (como las que ocurren durante la carga de impacto) causan daño tisular, degradación, disminución de la producción de matriz y apoptosis . [ 27 ] [ 28 ] La disminución de la carga mecánica durante períodos prolongados, como durante el reposo prolongado en cama, causa una pérdida de producción de matriz. [ 29 ] Se ha demostrado que las cargas estáticas son perjudiciales para la biosíntesis [ 30 ] mientras que las cargas oscilatorias a bajas frecuencias (similares a las de una marcha normal) han demostrado ser beneficiosas para mantener la salud y aumentar la síntesis de matriz. [ 31 ] Debido a la complejidad de las condiciones de carga in vivo y la interacción de otros factores mecánicos y bioquímicos, la pregunta de cuál puede ser un régimen de carga óptimo o si existe uno sigue sin respuesta.

Aunque los estudios han demostrado que, como la mayoría de los tejidos biológicos, el cartílago es capaz de mecanotransducción, los mecanismos precisos mediante los cuales esto ocurre siguen siendo desconocidos. Sin embargo, existen algunas hipótesis que parten de la identificación de mecanorreceptores .

Para que se puedan detectar señales mecánicas, es necesario que existan mecanorreceptores en la superficie de los condrocitos. Entre los candidatos a mecanorreceptores de condrocitos se incluyen los canales iónicos activados por estiramiento (SAC), [ 32 ] el receptor de hialuronano CD44 , la anexina V (un receptor de colágeno tipo II), [ 33 ] y los receptores de integrina (de los cuales existen varios tipos en los condrocitos).

Los mecanorreceptores de la superficie de los condrocitos incluyen CD44, anexina V e integrinas. Los componentes de la matriz extracelular de los condrocitos incluyen colágenos, proteoglicanos (que consisten en agrecano y hialuronano), fibronectina y COMP.

Utilizando como ejemplo la vía de mecanotransducción ligada a integrinas (una de las vías mejor estudiadas), se ha demostrado que media la adhesión de condrocitos a las superficies del cartílago, [ 34 ] media la señalización de supervivencia [ 35 ] y regula la producción y degradación de la matriz. [ 36 ]

Los receptores de integrina poseen un dominio extracelular que se une a las proteínas de la matriz extracelular (colágeno, fibronectina , laminina , vitronectina y osteopontina ), y un dominio citoplasmático que interactúa con moléculas de señalización intracelular. Cuando un receptor de integrina se une a su ligando de la matriz extracelular y se activa, otras integrinas se agrupan alrededor del sitio activado. Además, se reclutan quinasas (por ejemplo, la quinasa de adhesión focal) y proteínas adaptadoras (por ejemplo, paxilina , también conocida como Pax, talina , también conocida como Tal, y Shc ) a este grupo, denominado complejo de adhesión focal . La activación de estas moléculas del complejo de adhesión focal, a su vez, desencadena eventos posteriores que regulan positiva o negativamente procesos intracelulares como la activación de factores de transcripción y la regulación génica, lo que resulta en apoptosis o diferenciación.

Además de unirse a ligandos de la matriz extracelular, las integrinas también son receptivas a señales autocrinas y paracrinas , como los factores de crecimiento de la familia TGF-beta . Se ha demostrado que los condrocitos secretan TGF-β y regulan positivamente los receptores de TGF-β en respuesta a la estimulación mecánica; esta secreción podría ser un mecanismo de amplificación de la señal autocrina dentro del tejido. [ 37 ]

La señalización de integrinas es solo un ejemplo de las múltiples vías que se activan cuando el cartílago se somete a carga. Algunos procesos intracelulares que se han observado dentro de estas vías incluyen la fosforilación de ERK1/2, p38 MAPK y SAPK/ERK quinasa-1 (SEK-1) de la vía JNK [ 38 ] , así como cambios en los niveles de cAMP, reorganización de la actina y cambios en la expresión de genes que regulan el contenido de la matriz extracelular del cartílago. [ 39 ]

Estudios más recientes han planteado la hipótesis de que el cilio primario del condrocito actúa como un mecanorreceptor para la célula, transduciendo fuerzas desde la matriz extracelular hacia el interior de la célula. Cada condrocito posee un cilio y se postula que este transmite señales mecánicas mediante la flexión en respuesta a la carga de la matriz extracelular. Se han identificado integrinas en la parte superior del eje del cilio, que actúan como anclajes a la matriz de colágeno circundante. [ 40 ] Estudios recientes publicados por Wann et al. en FASEB Journal han demostrado por primera vez que los cilios primarios son necesarios para la mecanotransducción de los condrocitos. Los condrocitos derivados de ratones mutantes IFT88 no expresaban cilios primarios y no mostraban la regulación positiva mecanosensible característica de la síntesis de proteoglicanos observada en las células de tipo silvestre. [ 41 ]

Es importante examinar las vías de mecanotransducción en los condrocitos, ya que las condiciones de carga mecánica que representan una respuesta excesiva o dañina aumentan la actividad sintética e incrementan las cascadas de señalización catabólica que involucran mediadores como el NO y las MMP. Además, estudios de Chowdhury TT y Agarwal S han demostrado que la carga mecánica que representa condiciones de carga fisiológicas bloquea la producción de mediadores catabólicos (iNOS, COX-2, NO, PGE2) inducidos por citocinas inflamatorias (IL-1) y restaura las actividades anabólicas. Por lo tanto, una mejor comprensión de la interacción entre la biomecánica y la señalización celular ayudará a desarrollar métodos terapéuticos para bloquear los componentes catabólicos de la vía de mecanotransducción. En consecuencia, es necesario un mejor conocimiento de los niveles óptimos de fuerzas mecánicas in vivo para mantener la salud y la viabilidad del cartílago, lo que permitirá diseñar técnicas preventivas para evitar la degradación y las enfermedades del cartílago.

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  39. ↑ Urban, JPG (1994). "El condrocito: una célula bajo presión". Reumatología . 33 (10): 901– 908. doi : 10.1093/rheumatology/33.10.901 . PMID 7921748 . 
  40. ↑ McGlashan, SR; Jensen, CG; Poole, CA (2006). "Localización de receptores de matriz extracelular en el cilio primario del condrocitos" . Journal of Histochemistry and Cytochemistry . 54 (9): 1005–14 . doi : 10.1369/jhc.5A6866.2006 . PMID 16651393 . 
  41. ↑ Wann, AK; Zuo, N; Haycraft, CJ; et al. (abril de 2012). "Los cilios primarios median la mecanotransducción a través del control de la señalización de Ca2+ inducida por ATP en condrocitos comprimidos" . FASEB J. 26 ( 4): 1663–71 . doi : 10.1096/fj.11-193649 . PMC 3316893. PMID 22223751 .   

Lecturas adicionales

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  • Mammano, F.; Nobili, R. (1993). "Biofísica de la cóclea: aproximación lineal". The Journal of the Acoustical Society of America . 93 (6): 3320–32 . Bibcode : 1993ASAJ...93.3320M . doi : 10.1121/1.405716 . hdl : 11577/2467023 . PMID 8326060 . 
  • v. Békésy, Georg (1952). "Potenciales de reposo de CC dentro de la partición coclear". The Journal of the Acoustical Society of America . 24 (1): 72– 76. Bibcode : 1952ASAJ...24...72V . doi : 10.1121/1.1906851 .
  • 1. Kandel, ER, Schwartz, JH, Jessell, TM, Principios de neurociencia. Nueva York: McGraw-Hill ed, 4.ª ed. 2000.
  • Hudspeth, AJ; Choe, Y.; Mehta, AD; Martin, P. (2000). "Poniendo en práctica los canales iónicos: transducción mecanoeléctrica, adaptación y amplificación por las células ciliadas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 97 (22): 11765– 72. Bibcode : 2000PNAS...9711765H . doi : 10.1073/pnas.97.22.11765 . PMC 34347. PMID 11050207 .  
  • Hudspeth, AJ (1989) . "Cómo funcionan los mecanismos del oído". Nature . 341 (6241): 397– 404. Bibcode : 1989Natur.341..397H . doi : 10.1038/341397a0 . PMID 2677742. S2CID 33117543 .