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La química medicinal o farmacéutica es una disciplina científica que se sitúa en la intersección de la química y la farmacia , dedicada al diseño y desarrollo de fármacos . La química medicinal abarca la identificación, síntesis y desarrollo de nuevas entidades químicas aptas para uso terapéutico mediante el análisis de su estructura. También incluye el estudio de fármacos existentes, sus propiedades biológicas y sus relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR). [ 1 ] [ 2 ]
La química medicinal es una ciencia fundamentalmente interdisciplinaria que combina la química orgánica con la bioquímica , la química computacional , la farmacología , la biología molecular , la estadística y la química física .
Los compuestos utilizados como medicamentos suelen ser compuestos orgánicos , que a menudo se dividen en las amplias clases de moléculas orgánicas pequeñas (p. ej., atorvastatina , fluticasona , clopidogrel ) y " productos biológicos " ( infliximab , eritropoyetina , insulina glargina ), estos últimos, que suelen ser preparaciones medicinales de proteínas ( anticuerpos naturales y recombinantes , hormonas , etc.). Los medicamentos también pueden ser compuestos inorgánicos y organometálicos , comúnmente denominados metalofármacos (p. ej., agentes a base de platino , litio y galio , como el cisplatino , el carbonato de litio y el nitrato de galio , respectivamente). La disciplina de la Química Inorgánica Medicinal investiga el papel de los metales en la medicina y la metaloterapia, que implica el estudio y el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con metales inorgánicos en sistemas biológicos. Existen varios metaloterapéuticos aprobados para el tratamiento del cáncer (por ejemplo, contienen Pt, Ru, Gd, Ti, Ge, V y Ga), antimicrobianos (por ejemplo, Ag, Cu y Ru), diabetes (por ejemplo, V y Cr), antibióticos de amplio espectro (por ejemplo, Bi), trastorno bipolar (por ejemplo, Li). [ 3 ] [ 4 ] Otras áreas de estudio incluyen: metalómica , genómica , proteómica , agentes de diagnóstico (por ejemplo, resonancia magnética: Gd, Mn; rayos X: Ba, I) y radiofármacos (por ejemplo, 99m Tc para diagnóstico, 186 Re para terapéutica).
En particular, la química medicinal en su práctica más común —centrada en moléculas orgánicas pequeñas— abarca la química orgánica sintética y aspectos de productos naturales y química computacional en estrecha combinación con la biología química , la enzimología y la biología estructural , con el objetivo común de descubrir y desarrollar nuevos agentes terapéuticos. En la práctica, implica aspectos químicos de identificación y, posteriormente, la modificación sintética sistemática y exhaustiva de nuevas entidades químicas para hacerlas aptas para uso terapéutico. Incluye aspectos sintéticos y computacionales del estudio de fármacos existentes y agentes en desarrollo en relación con sus bioactividades (actividades y propiedades biológicas), es decir, la comprensión de sus relaciones estructura-actividad (SAR). La química farmacéutica se centra en los aspectos de calidad de los medicamentos y tiene como objetivo asegurar la idoneidad de los productos medicinales para su propósito. [ 5 ]
En la interfaz biológica, la química medicinal se combina para formar un conjunto de ciencias altamente interdisciplinarias, estableciendo sus énfasis orgánicos, físicos y computacionales junto con áreas biológicas como la bioquímica , la biología molecular , la farmacognosia y la farmacología , la toxicología y la medicina veterinaria y humana ; estas, junto con la gestión de proyectos , la estadística y las prácticas comerciales farmacéuticas, supervisan sistemáticamente la modificación de los agentes químicos identificados para que, después de la formulación farmacéutica , sean seguros y eficaces y, por lo tanto, adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades.
En el camino del descubrimiento de fármacos
Descubrimiento
El descubrimiento es la identificación de nuevos compuestos químicos activos, a menudo llamados "éxitos", que se encuentran típicamente mediante el ensayo de compuestos para una actividad biológica deseada . [ 6 ] Los primeros éxitos pueden provenir de la reutilización de agentes existentes hacia nuevos procesos patológicos, [ 7 ] y de observaciones de efectos biológicos de productos naturales nuevos o existentes de bacterias, hongos, [ 8 ] plantas, [ 9 ] etc. Además, los éxitos también se originan rutinariamente de observaciones estructurales de "fragmentos" de moléculas pequeñas unidas a objetivos terapéuticos (enzimas , receptores, etc.), donde los fragmentos sirven como puntos de partida para desarrollar formas químicamente más complejas por síntesis. Finalmente, los éxitos también se originan regularmente de pruebas masivas de compuestos químicos contra objetivos biológicos utilizando ensayos bioquímicos o quimioproteómicos , donde los compuestos pueden ser de nuevas bibliotecas químicas sintéticas conocidas por tener propiedades particulares (actividad inhibidora de quinasas, diversidad o similitud con fármacos, etc.), o de colecciones o bibliotecas históricas de compuestos químicos creadas a través de química combinatoria . Si bien existen diversos enfoques para la identificación y el desarrollo de compuestos prometedores, las técnicas más exitosas se basan en la intuición química y biológica desarrollada en entornos de equipo a través de años de práctica rigurosa dirigida exclusivamente al descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos.
Generación de leads y optimización de leads
Es necesario realizar más análisis químicos, primero para identificar los compuestos de "triaje" que no proporcionan series que muestren características químicas y de SAR adecuadas asociadas con un potencial de desarrollo a largo plazo, luego para mejorar las series restantes de compuestos prometedores en cuanto a la actividad primaria deseada, así como las actividades secundarias y las propiedades fisicoquímicas, de manera que el agente sea útil cuando se administre en pacientes reales. En este sentido, las modificaciones químicas pueden mejorar las geometrías de reconocimiento y unión ( farmacóforos ) de los compuestos candidatos y, por lo tanto, sus afinidades por sus dianas, así como mejorar las propiedades fisicoquímicas de la molécula que sustentan los perfiles farmacocinéticos / farmacodinámicos (PK/PD) y toxicológicos necesarios (estabilidad frente a la degradación metabólica, ausencia de toxicidad genotóxica, hepática y cardíaca, etc.) de manera que el compuesto químico o biológico sea adecuado para su introducción en estudios con animales y humanos.
Química de procesos y desarrollo
Las etapas finales de la química sintética implican la producción de un compuesto principal en cantidad y calidad adecuadas para permitir pruebas en animales a gran escala y, posteriormente, ensayos clínicos en humanos . Esto implica la optimización de la ruta sintética para la producción industrial a gran escala y el descubrimiento de la formulación del fármaco más adecuada . La primera de estas etapas sigue siendo competencia de la química medicinal, mientras que la segunda introduce la especialización de la ciencia de la formulación (con sus componentes de química física y de polímeros y ciencia de los materiales). La especialización en química sintética dentro de la química medicinal, orientada a la adaptación y optimización de la ruta sintética para síntesis a escala industrial de cientos de kilogramos o más, se denomina síntesis de procesos e implica un conocimiento exhaustivo de las prácticas sintéticas aceptables en el contexto de reacciones a gran escala (termodinámica de la reacción, economía, seguridad, etc.). En esta etapa, resulta fundamental la transición a requisitos de Buenas Prácticas de Fabricación (BPF ) más estrictos para el abastecimiento, la manipulación y la química de los materiales.
Análisis sintético
La metodología sintética empleada en química medicinal está sujeta a limitaciones que no se aplican a la síntesis orgánica tradicional . Debido a la posibilidad de escalar la preparación, la seguridad es de suma importancia. La toxicidad potencial de los reactivos afecta la metodología. [ 5 ] [ 10 ]
Análisis estructural
La estructura de los fármacos se evalúa de diversas maneras, en parte para predecir su eficacia, estabilidad y accesibilidad. La regla de los cinco de Lipinski se centra en el número de donadores y aceptores de enlaces de hidrógeno, el número de enlaces rotatorios, la superficie específica y la lipofilicidad. Otros parámetros que utilizan los químicos farmacéuticos para evaluar o clasificar sus compuestos son: la complejidad sintética, la quiralidad, la planitud y el número de anillos aromáticos.
El análisis estructural de compuestos principales se realiza a menudo mediante métodos computacionales antes de la síntesis del ligando o ligandos. Esto se debe a varias razones, entre las que se incluyen, entre otras: tiempo y consideraciones económicas (gastos, etc.). Una vez sintetizado el ligando de interés en el laboratorio, se procede al análisis mediante métodos tradicionales (TLC, RMN, GC/MS, entre otros). [ 5 ]
Capacitación
La química medicinal es, por naturaleza, una ciencia interdisciplinaria, y los profesionales poseen una sólida formación en química orgánica, la cual debe complementarse con un amplio conocimiento de conceptos biológicos relacionados con las dianas farmacológicas celulares. [ 11 ] Los científicos que trabajan en química medicinal son principalmente científicos industriales (pero véase más adelante), que forman parte de un equipo interdisciplinario que utiliza sus habilidades químicas, especialmente sus habilidades sintéticas, para aplicar principios químicos en el diseño de agentes terapéuticos eficaces. La formación es intensiva, y a menudo se requiere que los profesionales obtengan una licenciatura de cuatro años seguida de un doctorado de cuatro a seis años en química orgánica. La mayoría de los programas de formación también incluyen un período de beca postdoctoral de dos o más años después de obtener el doctorado en química, lo que hace que la duración total de la formación oscile entre 10 y 12 años de estudios universitarios. [ 12 ] Sin embargo, también existen oportunidades de empleo a nivel de maestría en la industria farmacéutica, y a nivel de maestría y doctorado existen más oportunidades de empleo en el ámbito académico y gubernamental.
Los programas de posgrado en química medicinal se pueden encontrar en los departamentos tradicionales de química medicinal o ciencias farmacéuticas, ambos tradicionalmente asociados con las facultades de farmacia, y en algunos departamentos de química. Sin embargo, la mayoría de los químicos medicinales en activo tienen títulos de posgrado (máster, pero sobre todo doctorado) en química orgánica, en lugar de química medicinal, [ 13 ] y la mayoría de los puestos se encuentran en investigación, donde necesariamente se abarca el mayor campo de aplicación y se desarrolla la actividad sintética más amplia.
En la investigación de fármacos de molécula pequeña, se observa un claro énfasis en la formación que proporciona una amplia experiencia sintética y un ritmo de trabajo ágil en el laboratorio (por ejemplo, para personas con experiencia en la síntesis de productos orgánicos y naturales en puestos de doctorado y postdoctorado, ibíd.). En las áreas de especialización de la química medicinal relacionadas con el diseño y la síntesis de bibliotecas químicas o la ejecución de procesos químicos orientados a síntesis comerciales viables (áreas generalmente con menos oportunidades), las trayectorias formativas suelen ser mucho más variadas (por ejemplo, incluyendo formación específica en química orgánica física, síntesis relacionadas con bibliotecas, etc.).
Por ello, la mayoría de los trabajadores principiantes en química medicinal, especialmente en Estados Unidos, no cuentan con formación formal en esta área, sino que adquieren los conocimientos necesarios en química medicinal y farmacología tras su contratación, al incorporarse a una empresa farmacéutica. En esta empresa, se les proporciona su particular enfoque o modelo de formación en química medicinal mediante la participación activa en la síntesis práctica de proyectos terapéuticos. (Lo mismo ocurre, en cierta medida, con las especialidades de química medicinal computacional, aunque no en la misma medida que en las áreas de síntesis).
Véase también
Referencias
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