Mesdopetam

Mesdopetam ( DCI ; nombres en clave de desarrollo IRL -790 , IPN60170 ) es un antagonista de los receptores de dopamina D2 y D3 con preferencia por el receptor D3 _que se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la _{enfermedad de} Parkinson , la discinesia inducida por fármacos y los trastornos psicóticos . ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} Sus desarrolladores lo han descrito como poseedor de propiedades "estabilizadoras psicomotoras". ^{[ 7 ] [ 8 ]}

La intención descrita detrás del mesdopetam era desarrollar un nuevo antagonista de los receptores de dopamina D2 _y D3 _basado en motivos estructurales similares a los de los agonistas , en lugar de los antagonistas, y con propiedades fisicoquímicas similares a las de los agonistas (p. ej., menor tamaño molecular, mayor hidrofilicidad ). ^{[ 3 ] [ 9 ] [ 6 ]} Se hipotetizó que esto daría como resultado un antagonista con interacciones específicas con los receptores de dopamina más similares a las de los agonistas como la dopamina, pero sin ninguna actividad intrínseca , lo que a su vez resultaría en efectos in vivo diferentes a los de los antagonistas convencionales de los receptores de dopamina. ^{[ 9 ] [ 6 ]} Específicamente, se buscaban efectos antidiscinesia y antipsicóticos con menos o ningún efecto secundario motor . ^{[ 6 ]} También existe una extensa investigación preclínica que sugiere que los antagonistas del receptor D3 _reducen la discinesia inducida por levodopa sin comprometer los efectos antiparkinsonianos de la levodopa. ^{[ 3 ]}

Mesdopetam tiene una preferencia de 6 a 8 veces mayor por el receptor de dopamina D _{3 (K i} = 90  nM) que por el receptor de dopamina D _{2 (K i} = 540–750  nM). ^{[ 4 ] [ 6 ]} Muestra un modo de unión paradójico similar al de un agonista a pesar de su falta de eficacia de activación. ^{[ 3 ] [ 9 ] [ 6 ]} Al antagonizar los autorreceptores D ₃ , se ha descubierto que los antagonistas del receptor D ₃ como mesdopetam desinhiben la liberación de dopamina en la corteza prefrontal , el área tegmental ventral y el cuerpo estriado , lo que podría estar involucrado en los posibles beneficios terapéuticos de estos agentes. ^{[ 4 ] [ 6 ]} El fármaco también es un ligando del receptor sigma σ ₁ (K _i = 870 nM) y tiene cierta afinidad por ciertos receptores de serotonina, incluidos los receptores de serotonina 5-HT _1A y 5-HT _2A . ^{[ 3 ] [ 6 ]} En animales, el mesdopetam no tiene efecto sobre la actividad locomotora espontánea en las dosis evaluadas, pero antagoniza la discinesia inducida por levodopa y reduce la hiperactividad locomotora inducida por dextroanfetamina y dizocilpina . ^{[ 6 ]} 

Se han notificado efectos secundarios del mesdopetam en ensayos clínicos, entre los que se incluyen empeoramiento del parkinsonismo , dolor de cabeza , fatiga , astenia y disociación . ^{[ 5 ] [ 1 ]}

Mesdopetam fue descrito por primera vez en la literatura en 2012. ^{[ 6 ] [ 10 ]} A septiembre de 2024, se encuentra en ensayos clínicos de fase 2/3 para la enfermedad de Parkinson, ensayos de fase 1 para la discinesia inducida por fármacos y está en desarrollo preclínico para trastornos psicóticos (específicamente psicosis de la enfermedad de Parkinson ). ^{[ 2 ] [ 11 ]} También es de interés para el posible tratamiento de trastornos del control de impulsos . ^{[ 11 ]} En 2019, mesdopetam recibió un nombre común internacional ( DCI) con un nuevo sufijo -"dopetam" que supuestamente representa un nuevo mecanismo de acción entre los moduladores del receptor de dopamina. ^{[ 12 ]} En 2023, se informó que mesdopetam no alcanzó un criterio de valoración antidiscinesia primario en un ensayo de fase 2b. ^{[ 3 ]} Sin embargo, aún se observaron indicios de eficacia y se está planificando un ensayo de fase 3 . ^{[ 3 ]} Ningún antagonista del receptor de dopamina D ₃ ha completado su desarrollo ni ha sido aprobado para el tratamiento de la discinesia inducida por levodopa. ^{[ 3 ]}

• Lista de antipsicóticos en fase de investigación
• Lista de fármacos en fase de investigación para la enfermedad de Parkinson
• Pirepemat (IRL752)
• Linepemat (posiblemente IRL757)

• Mesdopetam - AdisInsight
• Mesdopetam (IRL790) - Terapéutica IRLAB