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Funcionalización meta-selectiva de C–H

La funcionalización meta -selectiva de enlaces C–H se refiere a la reacción regioselectiva de un anillo aromático sustituido en el enlace C–H en posición meta respecto al sustit...

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La funcionalización meta -selectiva de enlaces C–H se refiere a la reacción regioselectiva de un anillo aromático sustituido en el enlace C–H en posición meta respecto al sustituyente.

activación meta -selectiva de C–H

Los anillos aromáticos sustituidos constituyen un tipo importante de subestructura en productos farmacéuticos y compuestos industriales. Por lo tanto, los métodos sintéticos para obtener anillos aromáticos sustituidos siempre despiertan gran interés entre los químicos.

Tradicionalmente, la regioselectividad en el anillo aromático se logra mediante el efecto electrónico de los sustituyentes. Tomando como ejemplo la conocida sustitución aromática electrofílica de Friedel-Craft , los grupos dadores de electrones dirigen el electrófilo a la posición orto/para, mientras que los grupos atractores de electrones lo dirigen a la posición meta . Sin embargo, en sistemas complejos, la diferencia electrónica entre los distintos enlaces C–H puede ser sutil, y el efecto de dirección electrónica por sí solo podría resultar menos útil sintéticamente. El rápido desarrollo de la activación de enlaces C–H en las últimas décadas proporciona a los químicos sintéticos herramientas poderosas para sintetizar compuestos aromáticos funcionalizados con alta selectividad. El enfoque ampliamente utilizado para lograr la orto -selectividad implica grupos directores quelantes de metales, que forman un estado de transición cíclico relativamente estable de 6 o 7 miembros para acercar el catalizador metálico al hidrógeno orto . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Sin embargo, aplicar la misma estrategia a la funcionalización meta- o para -CH no funciona porque el estado de pretransición cíclico tipo ciclofano correspondiente está altamente tensionado. [ 6 ] Por lo tanto, si bien la orto -selectividad se ha logrado mediante numerosos sistemas catalíticos, la meta- y para- selectividad sigue siendo un desafío.

Dificultad para lograr la meta -selectividad

En los últimos años, se han desarrollado nuevas estrategias que superan el sesgo electrónico y estérico para abordar la funcionalización meta -C–H. Sin embargo, antes de estos descubrimientos, la síntesis de compuestos aromáticos meta -sustituidos podía ser limitada o engorrosa. Por ejemplo, antes del desarrollo de la activación C–H que implica una ruta sintética de un solo paso para derivados de fenol meta- sustituidos por Maleczka y colaboradores, la síntesis tradicional requería 10 pasos desde TNT. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Algunos intentos iniciales utilizan efectos estéricos y electrónicos para lograr la meta- selectividad. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Sin embargo, están limitados a ciertas estructuras de sustratos o no son altamente selectivos. En los últimos años, se han reportado varias estrategias de funcionalización meta -CH altamente selectivas que pueden superar las propiedades electrónicas y estéricas intrínsecas de los sustratos y pueden aplicarse a una amplia gama de derivados de sustratos. El desarrollo de las estrategias modernas de funcionalización meta -CH “abre las puertas a numerosas posibilidades” para la síntesis y el desarrollo de catalizadores. [ 13 ]

Síntesis en un solo paso de un derivado de meta-fenol que implica la activación del enlace meta -C–H.
Síntesis convencional que consta de 10 pasos y material de partida TNT.

Estrategias de activación C–H meta -selectivas desarrolladas recientemente

Arilación C–H meta -selectiva catalizada por cobre

Esquema de reacción de la arilación C–H meta-selectiva de anilidas catalizada por cobre

En 2009, el grupo de Gaunt informó sobre una reacción de arilación C–H meta -selectiva catalizada por cobre en derivados de anilida . [ 14 ] A pesar de la selectividad orto-/para intrínseca del grupo amido, la arilación ocurre exclusivamente en la posición meta en una variedad de sustratos de anilida. Cabe destacar que la regioselectividad es totalmente diferente de las funcionalizaciones CH catalizadas por Pd reportadas anteriormente, donde el grupo amido actúa como un potente grupo director orto . [ 7 ] [ 15 ] [ 16 ] El método es robusto bajo condiciones de reacción suaves. Es compatible con un espectro de anilida sustituida, así como con diferentes sales de bisariliodonio. Sin embargo, la meta -selectividad se pierde cuando un grupo metoxi altamente director orto/para sustituye uno de los hidrógenos meta de la anilida, lo que marca la limitación de este método.

El m -OMe altamente orto y para-director anula la meta- selectividad.

A pesar de la limitación, el artículo tuvo un gran impacto. Ha sido destacado en varias revistas y noticias y fue votado como uno de los 12 mejores artículos de 2009 por Chemical and Engineering News. [ 17 ] En un informe más reciente del mismo grupo, se encontró que los compuestos α -arilcarbonílicos son buenos sustratos para la arilación CH meta -selectiva catalizada por cobre. [ 18 ] El poder de la meta-selectividad supera el efecto electrónico de diferentes sustituyentes, incluido el grupo m- metoxi de fuerte dirección orto/para .

Esquema de reacción de la arilación C–H meta -selectiva catalizada por cobre de compuestos α- arilcarbonílicos

Aunque la arilación C–H meta -selectiva catalizada por cobre es bastante exitosa, el mecanismo detrás de la meta -selectividad no se comprende completamente. Generalmente hay dos mecanismos propuestos, ambos involucran un ciclo catalítico Cu(I)/Cu(III). En el artículo original de Gaunt, propuso un mecanismo que involucra un paso de anti-oxicupración como clave para la meta-selectividad. [ 14 ] Primero, la sal de Cu(II) genera la especie activa Cu(I) a través de desproporción o reducción por nucleófilo . [ 19 ] La especie activa Cu(I) sufre adición oxidativa con sal de difeniliodonio para generar una especie Cu(III) altamente electrófila. [ 14 ] [ 20 ] Mientras la especie Cu(III) activa el anillo aromático, [ 14 ] el oxígeno de la amida ataca la posición orto , rompiendo la aromaticidad y permitiendo la cupración en la posición meta . [ 14 ] [ 21 ] El intermedio luego se rearomatiza con una base y sufre una eliminación reductiva para dar el producto meta -arilado y regenerar el catalizador activo de Cu(I). [ 14 ]

Mecanismo de arilación meta -selectiva de CH catalizada por cobre que implica "antioxicupración"

Alternativamente, Li y Wu, basándose en cálculos DFT , propusieron un mecanismo que involucra un "estado de transición de anillo de cuatro miembros tipo Heck". [ 19 ] El oxígeno de la amida se coordina primero con la especie Cu(III) generada por adición oxidativa de triflato de Cu(I) y triflato de difeniliodonio. Luego, el grupo fenilo unido al cobre interactúa con el anillo aromático en la posición meta , formando un estado de transición de anillo de cuatro miembros. Según sus cálculos, la aromaticidad no se pierde por completo durante la transformación. En el último paso, el enlace Cu(III)-C se rompe para regenerar el catalizador Cu(I) mientras que el ion triflato abstrae el hidrógeno meta para recuperar la aromaticidad y dar el producto. [ 19 ]

Mecanismo alternativo de arilación meta -selectiva de CH catalizada por cobre

Funcionalización CH meta -selectiva asistida por una plantilla remota "extremo a extremo".

Olefinación meta -selectiva de CH asistida por una plantilla remota "extremo a extremo".

En 2012, Yu y colaboradores informaron sobre una olefinación CH meta -selectiva pionera utilizando plantillas que contienen nitrilo para llevar el paladio a la posición meta a través de un estado de pretransición similar a un ciclofano macrocíclico. [ 6 ] El grupo nitrilo está unido al anillo aromático mediante un enlazador removible. Se coordina débilmente con el paladio de forma "extremadamente unida", lo que se refiere a la estructura lineal de los enlaces C–CN–Pd. [ 22 ]

El grupo nitrilo ayuda a acomodar el estado de pretransición tipo ciclofano altamente tensionado.

Se propone que la coordinación lineal ayude a superar la alta tensión en el estado de pretransición tipo ciclofano que acerca el paladio al hidrógeno meta . [ 6 ] El molde está diseñado de tal manera que el enlazador de areno plano mantiene el anillo aromático del sustrato y el grupo nitrilo coplanares. Los sustituyentes voluminosos en el enlazador de areno "fijan" el enlace nitrilo en la posición deseada. El diseño preciso da como resultado una alta regioselectividad hacia el enlace meta -CH. Los moldes se pueden eliminar fácilmente para obtener derivados de tolueno o derivados de ácido hidrocinámico con alto rendimiento.

En sus trabajos posteriores, Yu y colaboradores informan sobre la aplicación de la misma estrategia en el acoplamiento cruzado meta -selectivo de CH , [ 23 ] la acetoxilación meta -CH y la olefinación meta -C–H [ 24 ] en un amplio rango de sustratos. Se demuestra que la plantilla "extremadamente unida" no solo funciona con el ciclo catalítico Pd(0)/Pd(II), sino que también es compatible con el ciclo Pd(II)/Pd(IV). [ 24 ] En los tres trabajos, la adición de un aminoácido mono- N -protegido (MPAA), como la N -acetilglicina, mejora los rendimientos de la reacción y aumenta la regioselectividad. [ 6 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]

Mecanismo

El estudio mecanístico de la activación meta -selectiva del enlace C–H catalizada por paladio con una plantilla que contiene nitrilo fue realizado por Yu, Wu, Houk y sus colaboradores. [ 25 ] Los cálculos DFT sugieren que la regioselectividad se logra en la etapa de activación del enlace C–H, que es la etapa determinante de la velocidad . Procede a través de una vía de metalación-desprotonación concertada (CMD), lo que significa que la paladación y la desprotonación del enlace C–H ocurren al mismo tiempo. Sorprendentemente, los cálculos revelan que el estado de transición heterodimérico Pd–Ag conduce a la meta -selectividad, mientras que el estado de transición monomérico Pd conduce a la orto -selectividad.

Estado de transición dimérico de Pd-Ag frente al estado de transición monomérico de Pd para la activación meta-selectiva de C–H

Se propone que el aminoácido mono- N -protegido actúe como un ligando dianiónico que participa en la etapa CMD, ayudando a la desprotonación del enlace C–H en la etapa determinante de la velocidad y la regioselectividad. [ 25 ]

Alquilación meta lograda mediante orto- rutenación remota y sustitución de tipo electrofílico.

Descubierta originalmente por Frost y colaboradores, la sulfonación meta-selectiva de 2-fenilpiridina utilizando un socio de acoplamiento de cloruro de sulfonilo, [ 26 ] empleando un catalizador de rutenio (II). Se ha propuesto que esta reacción procede a través de un método similar al de la meta-alquilación reportada por Frost y Ackermann que implica una reacción de alquilación meta -selectiva del enlace CH con haluros de alquilo secundarios y terciarios catalizada por catalizadores de carboxilato de rutenio(II). [ 27 ] [ 28 ] El grupo director primero se coordina con el catalizador de rutenio. Tiene lugar una metalación reversible para generar el complejo ciclorutenado como intermedios clave. La ciclorutenación activa el anillo aromático para sufrir una alquilación de tipo S E Ar en la posición para al enlace C–Ru.

Esquema de reacción de la alquilación C–H meta -selectiva catalizada por Ru
La metaalquilación se logra mediante orto- rutenación remota y posterior sustitución de tipo electrofílico.

Aplicaciones potenciales

En los trabajos de Gaunt y Yu, algunos derivados de moléculas de fármacos y compuestos biológicamente activos se funcionalizaron con éxito en su posición meta . Por ejemplo, se sintetizaron derivados meta -arilados de los fármacos antiinflamatorios ( S ) -ibruprofeno y ( S ) -naproxeno con arilación C–H catalizada por cobre. [ 18 ] Se ha accedido a derivados meta -olefinados de bifenilo , aminoácidos y baclofeno biológicamente importantes mediante activación remota C–H asistida por la plantilla "extremo". [ 6 ] Esto demuestra las posibles aplicaciones de la funcionalización C–H meta-selectiva en química medicinal .

Funcionalización meta -selectiva de enlaces C–H en moléculas bioactivas

Véase también

Referencias

  1. ↑ Hartung, CG; Snieckus, V. en Química moderna de arenos (ed. Astruc, D.) 330–367 (Wiley-VCH, 2004).
  2. ↑ Colby, DA, Bergman, RG&Ellman, JA Chem. Rev. 2010, 110, 624–655.
  3. ↑ Lyons, TW y Sanford, MS Chem. Rev. 2010, 110, 1147–1169.
  4. ↑ Jun, CH; Moon, CW; Lee, DY. Chem. Eur. J. 2002, 8 2422 – 2428.
  5. ^ Engle, KM; Mei, TS.; Wasa, M.; Yu, JQ. Acc. Química. Res., 2012, 45, 788–802.
  6. 1 2 3 4 5 Leow, D.; Li, G.; Mei, TS.; Yu, JQ. Naturaleza 2012, 486, 518.
  7. ^ Boele , MDK; van Strijdonck, FPG; de Vries, AHM; Kamer, PCJ; de Vries, JG; van Leeuwen, PWNMJ Am. Química. Soc. 2002, 124, 1586.
  8. ↑ Hodgson, HH; Wignall, JSJ Chem. Soc. 1926, 129, 2077.
  9. ↑ Prakash Kumar Shee (27 de noviembre de 2013). "Activación meta-selectiva del enlace CH" (PDF) . Departamento de Química, Universidad Estatal de Michigan.
  10. ↑ Cho, J.-Y.; Tse, MK; Holmes, D.; Maleczka, RE, Jr.; Smith, MR, III Science 2002, 295, 305.
  11. ↑ Murphy, JM; Liao, X.; Hartwig, JFJ Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15434.
  12. ^ Zhang, YH.; Shi, BF.; Yu, JQ. J. Am. Química. Soc. 2009, 131, 5072 – 5074.
  13. ↑ Zhou, Y.; Zhao, J.; Liu, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7126–7128.
  14. 1 2 3 4 5 6 Phipps, RJ; Gaunt, MJ Science 2009, 323, 1593.
  15. ^ Tremont, SJ; Rahman, HUJ Am. Química. Soc. 1984, 106, 5759–5760.
  16. ^ Daugulis, O.; Zaitsev, V. Angew. Química. Int. Ed. 2005, 44, 4046–4048.
  17. ↑ "Copia archivada" . Archivado del original el 4 de marzo de 2016. Recuperado el 1 de diciembre de 2014 .{{cite web}}: CS1 mantenimiento: copia archivada como título ( enlace )
  18. 1 2 Duong, H. A; Gilligan, RE; Cooke, ML; Phipps, RJ; Gaunt, MJ Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 463–466.
  19. 1 2 3 Chen, B.; Hou, XL.; Li, YX.; Wu, YD. J. Am. Química. Soc. 2011, 133, 7668–7671.
  20. ^ Phipps, RJ; Grimster, NP; Gaunt, MJJ Am. Química. Soc. 2008, 130, 8172–8174.
  21. ^ Maleczka, RE Jr. Ciencia 2009, 323, 1572-1573.
  22. ↑ Schwarz, H. Acc. Chem. Res. 1989, 22, 282–287.
  23. 12Li , W .; Dastbaravardeh, N.; Li, G.; Yu, JQ. J. Am. Química. Soc. 2013, 135, 18056–18059.
  24. 1 2 3 Tang, RY.; Li, G.; Yu, JQ. Naturaleza 2014, 507, 215.
  25. 1 2 3 Cheng, GJ; Yang, YF.; Liu, P.; Chen, P.; Sol, TY.; Li, G.; Zhang, X.; Houk, KN; Yu, JQ.; Wu, YD. J. Am. Química. Soc. 2014, 136, 894–897.
  26. ↑ O. Saidi, J. Marafie, AEW Ledger, PM Liu, MF Mahon, G. Kociok-Kohn, MK Whittlesey y CG Frost, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 19298-19301
  27. ↑ Hofmann, N.; Ackermann, LJ Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5877–5884.
  28. ↑ AJ Paterson, S. St John-Campbell, MF Mahon, NJ Press, CG Frost, Chem. Commun., 2015, 51, 12807-12810.
  • Activación meta -selectiva del enlace CH, presentación en seminario a cargo de Prakash Kumar Shee, Departamento de Química, Universidad Estatal de Michigan.