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Articulo de referencia

Modelado de redes metabólicas

Red metabólica que muestra las interacciones entre enzimas y metabolitos en el ciclo del ácido cítrico de Arabidopsis thaliana . Las enzimas y los metabolitos están representado...

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Red metabólica que muestra las interacciones entre enzimas y metabolitos en el ciclo del ácido cítrico de Arabidopsis thaliana . Las enzimas y los metabolitos están representados por puntos rojos, y las interacciones entre ellos por líneas.
Modelo de red metabólica para Escherichia coli

El modelado de redes metabólicas , también conocido como reconstrucción de redes metabólicas o análisis de vías metabólicas , permite una comprensión profunda de los mecanismos moleculares de un organismo en particular. En concreto, estos modelos correlacionan el genoma con la fisiología molecular . [ 1 ] Una reconstrucción descompone las vías metabólicas (como la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico ) en sus respectivas reacciones y enzimas, y las analiza desde la perspectiva de toda la red. En términos sencillos, una reconstrucción recopila toda la información metabólica relevante de un organismo y la compila en un modelo matemático. La validación y el análisis de las reconstrucciones permiten identificar características clave del metabolismo, como el rendimiento del crecimiento, la distribución de recursos, la robustez de la red y la esencialidad de los genes. Este conocimiento puede aplicarse posteriormente para crear nuevas biotecnologías .

En general, el proceso para construir una reconstrucción es el siguiente:

  1. Redactar una reconstrucción
  2. Refinar el modelo
  3. Convertir el modelo en una representación matemática/computacional.
  4. Evaluar y depurar el modelo mediante experimentación.

El método relacionado de análisis de balance de flujo busca simular matemáticamente el metabolismo en reconstrucciones a escala genómica de redes metabólicas.

Reconstrucción metabólica a escala genómica

Una reconstrucción metabólica proporciona una plataforma altamente matemática y estructurada sobre la cual comprender la biología de sistemas de las vías metabólicas dentro de un organismo. [ 2 ] La integración de vías metabólicas bioquímicas con secuencias genómicas anotadas y rápidamente disponibles ha desarrollado lo que se denomina modelos metabólicos a escala genómica. En pocas palabras, estos modelos correlacionan genes metabólicos con vías metabólicas. En general, cuanta más información sobre fisiología, bioquímica y genética esté disponible para el organismo objetivo, mejor será la capacidad predictiva de los modelos reconstruidos. Mecánicamente hablando, el proceso de reconstrucción de redes metabólicas procariotas y eucariotas es esencialmente el mismo. Dicho esto, las reconstrucciones eucariotas suelen ser más difíciles debido al tamaño de los genomas, la cobertura del conocimiento y la multitud de compartimentos celulares. [ 2 ] El primer modelo metabólico a escala genómica se generó en 1995 para Haemophilus influenzae . [ 3 ] El primer organismo multicelular , C. elegans , se reconstruyó en 1998. [ 4 ] Desde entonces, se han formado muchas reconstrucciones. Para obtener una lista de reconstrucciones que se han convertido en un modelo y se han validado experimentalmente, consulte http://sbrg.ucsd.edu/InSilicoOrganisms/OtherOrganisms .

Elaboración de un plan de reconstrucción

Recursos

Debido a la reciente aparición de las reconstrucciones, la mayoría se han realizado manualmente. Sin embargo, actualmente existen numerosos recursos que permiten el ensamblaje semiautomático de estas reconstrucciones, lo cual resulta útil debido al tiempo y esfuerzo que requiere su elaboración. Es posible desarrollar una reconstrucción inicial rápida de forma automática utilizando recursos como PathoLogic o ERGO, junto con enciclopedias como MetaCyc, y posteriormente actualizarla manualmente con recursos como PathwayTools. Estos métodos semiautomáticos permiten crear un borrador rápido, facilitando los ajustes necesarios una vez que se obtienen nuevos datos experimentales. Solo así el campo de las reconstrucciones metabólicas podrá mantenerse al día con el creciente número de genomas anotados.

Bases de datos

  • Enciclopedia de Genes y Genomas de Kioto ( KEGG ) : una base de datos bioinformática que contiene información sobre genes, proteínas, reacciones y vías metabólicas. La sección "Organismos KEGG", dividida en eucariotas y procariotas , abarca numerosos organismos para los que se puede buscar información genética y de ADN introduciendo la enzima deseada.
  • BioCyc, EcoCyc y MetaCyc : BioCyc es una colección de 3000 bases de datos de rutas metabólicas y genomas (a octubre de 2013), cada una dedicada a un organismo. Por ejemplo, EcoCyc es una base de datos bioinformática muy detallada sobre el genoma y la reconstrucción metabólica de Escherichia coli , que incluye descripciones exhaustivas de las rutas de señalización y la red reguladora de E. coli . La base de datos EcoCyc puede servir como paradigma y modelo para cualquier reconstrucción. Además, MetaCyc , una enciclopedia de rutas metabólicas y enzimas definidas experimentalmente, contiene 2100 rutas metabólicas y 11 400 reacciones metabólicas (octubre de 2013).
  • ENZYME : Una base de datos de nomenclatura de enzimas (parte del servidor de proteómica ExPASy del Instituto Suizo de Bioinformática ). Tras buscar una enzima específica en la base de datos, este recurso proporciona la reacción que cataliza. ENZYME tiene enlaces directos a otras bases de datos de genes, enzimas y bibliografía, como KEGG, BRENDA y PUBMED .
  • BRENDA : Una base de datos integral de enzimas que permite buscar una enzima por nombre, número EC u organismo.
  • BiGG : Una base de conocimiento de reconstrucciones de redes metabólicas a escala genómica estructuradas bioquímica, genética y genómicamente. [ 15 ]
  • metaTIGER : Es una colección de perfiles metabólicos e información filogenómica sobre una gama taxonómicamente diversa de eucariotas que proporciona herramientas novedosas para visualizar y comparar los perfiles metabólicos entre organismos.

Herramientas para el modelado metabólico

  • Pathway Tools : Un paquete de software bioinformático que ayuda en la construcción de bases de datos de vías/genomas como EcoCyc. [ 16 ] Desarrollado por Peter Karp y asociados en el Grupo de Investigación Bioinformática Internacional SRI, Pathway Tools tiene varios componentes. Su módulo PathoLogic toma un genoma anotado de un organismo e infiere reacciones y vías metabólicas probables para producir una nueva base de datos de vías/genomas. Su componente MetaFlux puede generar un modelo metabólico cuantitativo a partir de esa base de datos de vías/genomas usando análisis de balance de flujo . Su componente Navigator proporciona amplias herramientas de consulta y visualización, como la visualización de metabolitos, vías y la red metabólica completa.
  • ERGO : Un servicio de suscripción desarrollado por Integrated Genomics. Integra datos de todos los niveles, incluyendo datos genómicos, bioquímicos, bibliografía y análisis de alto rendimiento, en una red integral y fácil de usar de vías metabólicas y no metabólicas.
  • KEGGtranslator : [ 17 ] [ 18 ] una aplicación independiente y fácil de usar que puede visualizar y convertir archivos KEGG ( archivos XML con formato KGML ) en múltiples formatos de salida. A diferencia de otros traductores, KEGGtranslator admite una gran cantidad de formatos de salida, puede aumentar la información en documentos traducidos (por ejemplo, anotaciones MIRIAM ) más allá del alcance del documento KGML y corrige componentes faltantes en reacciones fragmentarias dentro de la vía para permitir simulaciones en ellas. KEGGtranslator convierte estos archivos a SBML , BioPAX , SIF , SBGN , SBML con extensión de modelado cualitativo, [ 19 ] GML , GraphML , JPG , GIF , LaTeX , etc.
  • ModelSEED : Un recurso en línea para el análisis, comparación, reconstrucción y curación de modelos metabólicos a escala genómica. [ 20 ] Los usuarios pueden enviar secuencias genómicas al sistema de anotación RAST, y la anotación resultante se puede canalizar automáticamente a ModelSEED para producir un modelo metabólico preliminar. ModelSEED construye automáticamente una red de reacciones metabólicas, asociaciones gen-proteína-reacción para cada reacción y una reacción de composición de biomasa para cada genoma para producir un modelo de metabolismo microbiano que se puede simular utilizando el Análisis de Balance de Flujo.
  • MetaMerge : algoritmo para reconciliar semiautomáticamente un par de reconstrucciones de redes metabólicas existentes en un único modelo de red metabólica. [ 21 ]
  • CoReCo : [ 22 ] [ 23 ] algoritmo para la reconstrucción automática de modelos metabólicos de especies relacionadas. La primera versión del software utilizó KEGG como base de datos de reacciones para vincularse con las predicciones del número EC de CoReCo. Su relleno automático de huecos mediante el mapa atómico de todas las reacciones produce modelos funcionales listos para la simulación.

Herramientas para la literatura

  • PubMed : Esta es una biblioteca en línea desarrollada por el Centro Nacional de Información Biotecnológica , que contiene una extensa colección de revistas médicas. Mediante el enlace proporcionado por ENZYME, la búsqueda puede dirigirse al organismo de interés, recuperando así literatura sobre la enzima y su función dentro del organismo.

Metodología para elaborar una reconstrucción

Esta es una representación visual del proceso de reconstrucción de la red metabólica.

Una reconstrucción se construye compilando datos de los recursos mencionados anteriormente. Herramientas de bases de datos como KEGG y BioCyc se pueden usar conjuntamente para encontrar todos los genes metabólicos en el organismo de interés. Estos genes se compararán con organismos estrechamente relacionados que ya cuentan con reconstrucciones para encontrar genes y reacciones homólogas. Estos genes y reacciones homólogas se transfieren de las reconstrucciones conocidas para formar la reconstrucción preliminar del organismo de interés. Herramientas como ERGO, Pathway Tools y Model SEED pueden compilar datos en rutas metabólicas para formar una red de rutas metabólicas y no metabólicas. Estas redes se verifican y refinan antes de convertirlas en una simulación matemática. [ 2 ]

El aspecto predictivo de una reconstrucción metabólica se basa en la capacidad de predecir la reacción bioquímica catalizada por una proteína utilizando su secuencia de aminoácidos como entrada, e inferir la estructura de una red metabólica a partir del conjunto de reacciones predichas. Se elabora una red de enzimas y metabolitos para relacionar secuencias y funciones. Cuando se encuentra una proteína no caracterizada en el genoma, su secuencia de aminoácidos se compara primero con las de proteínas previamente caracterizadas para buscar homología. Cuando se encuentra una proteína homóloga, se considera que ambas proteínas tienen un ancestro común y se infiere que sus funciones son similares. Sin embargo, la calidad de un modelo de reconstrucción depende de su capacidad para inferir con precisión el fenotipo directamente a partir de la secuencia, por lo que esta estimación aproximada de la función proteica no será suficiente. Se han desarrollado varios algoritmos y recursos bioinformáticos para refinar las asignaciones de funciones proteicas basadas en la homología de secuencias.

  • InParanoid : Identifica ortólogos eucariotas mirando solo los in-parálogos .
  • CDD : Recurso para la anotación de unidades funcionales en proteínas. Su colección de modelos de dominios utiliza la estructura 3D para proporcionar información sobre las relaciones secuencia/estructura/función.
  • InterPro : Proporciona análisis funcionales de proteínas clasificándolas en familias y prediciendo dominios y sitios importantes.
  • STRING : Base de datos de interacciones proteicas conocidas y predichas.

Una vez identificadas las proteínas, se puede obtener más información sobre la estructura enzimática, las reacciones catalizadas, los sustratos y productos, los mecanismos y otros aspectos a partir de bases de datos como KEGG , MetaCyc y NC-IUBMB . Las reconstrucciones metabólicas precisas requieren información adicional sobre la reversibilidad y la dirección fisiológica preferida de una reacción catalizada por enzimas, la cual puede obtenerse de bases de datos como BRENDA o MetaCyc . [ 24 ]

Refinamiento del modelo

Una reconstrucción metabólica inicial de un genoma suele estar lejos de ser perfecta debido a la alta variabilidad y diversidad de los microorganismos. A menudo, las bases de datos de rutas metabólicas como KEGG y MetaCyc presentan "huecos", lo que significa que existe una conversión de un sustrato a un producto (es decir, una actividad enzimática) para la cual no se conoce ninguna proteína en el genoma que codifique la enzima que facilita la catálisis. También puede ocurrir en reconstrucciones semiautomáticas que algunas rutas se predigan erróneamente y no se produzcan de la manera prevista. [ 24 ] Por ello, se realiza una verificación sistemática para asegurar que no existan inconsistencias y que todas las entradas listadas sean correctas y precisas. [ 1 ] Además, se puede consultar la literatura previa para respaldar cualquier información obtenida de una de las numerosas bases de datos de reacciones metabólicas y genomas. Esto proporciona un nivel adicional de seguridad para la reconstrucción, confirmando que la enzima y la reacción que cataliza realmente ocurren en el organismo.

La promiscuidad enzimática y las reacciones químicas espontáneas pueden dañar los metabolitos. Este daño metabólico, así como su reparación o prevención , generan costos energéticos que deben incorporarse a los modelos. Es probable que muchos genes de función desconocida codifiquen proteínas que reparan o previenen el daño metabólico, pero la mayoría de las reconstrucciones metabólicas a escala genómica solo incluyen una fracción de todos los genes. [ 25 ] [ 26 ]

Cualquier reacción nueva que no esté presente en las bases de datos debe agregarse a la reconstrucción. Este es un proceso iterativo que alterna entre la fase experimental y la fase de codificación. A medida que se encuentra nueva información sobre el organismo objetivo, el modelo se ajustará para predecir el resultado metabólico y fenotípico de la célula. La presencia o ausencia de ciertas reacciones del metabolismo afectará la cantidad de reactivos /productos presentes para otras reacciones dentro de la vía metabólica particular. Esto se debe a que los productos de una reacción se convierten en reactivos para otra reacción; es decir, los productos de una reacción pueden combinarse con otras proteínas o compuestos para formar nuevas proteínas/compuestos en presencia de diferentes enzimas o catalizadores . [ 1 ]

Francke et al. [ 1 ] proporcionan un excelente ejemplo de por qué la etapa de verificación del proyecto debe realizarse con gran detalle. Durante una reconstrucción de la red metabólica de Lactobacillus plantarum , el modelo mostró que el succinil-CoA era uno de los reactivos para una reacción que formaba parte de la biosíntesis de metionina . Sin embargo, una comprensión de la fisiología del organismo habría revelado que, debido a una vía del ácido tricarboxílico incompleta, Lactobacillus plantarum en realidad no produce succinil-CoA, y el reactivo correcto para esa parte de la reacción era el acetil-CoA .

Por lo tanto, la verificación sistemática de la reconstrucción inicial pondrá de manifiesto varias inconsistencias que pueden afectar negativamente a la interpretación final de la reconstrucción, cuyo objetivo es comprender con precisión los mecanismos moleculares del organismo. Además, la etapa de simulación también garantiza que todas las reacciones presentes en la reconstrucción estén debidamente equilibradas. En resumen, una reconstrucción totalmente precisa puede conducir a una mayor comprensión del funcionamiento del organismo de interés. [ 1 ]

Análisis estequiométrico metabólico

Una red metabólica puede descomponerse en una matriz estequiométrica donde las filas representan los compuestos de las reacciones, mientras que las columnas corresponden a las reacciones mismas. La estequiometría es una relación cuantitativa entre los sustratos de una reacción química. Para deducir lo que sugiere la red metabólica, la investigación reciente se ha centrado en algunos enfoques, como las vías extremas, el análisis de modos elementales, [ 27 ] el análisis de balance de flujo y varios otros métodos de modelado basados ​​en restricciones. [ 28 ] [ 29 ]

Rutas extremas

Price, Reed y Papin, [ 30 ] del laboratorio de Palsson, utilizan un método de descomposición en valores singulares (SVD) de vías extremas para comprender la regulación del metabolismo de los glóbulos rojos humanos. Las vías extremas son vectores base convexos que consisten en funciones de estado estacionario de una red metabólica. [ 31 ] Para cualquier red metabólica particular, siempre hay un conjunto único de vías extremas disponibles. [ 27 ] Además, Price, Reed y Papin, [ 30 ] definen un enfoque basado en restricciones , donde mediante la ayuda de restricciones como el balance de masa y las tasas máximas de reacción , es posible desarrollar un "espacio de soluciones" dentro del cual se encuentran todas las opciones factibles. Luego, utilizando un enfoque de modelo cinético, se puede determinar una única solución que se encuentra dentro del espacio de soluciones de la vía extrema. [ 30 ] Por lo tanto, en su estudio, Price, Reed y Papin, [ 30 ] utilizan enfoques tanto de restricciones como cinéticos para comprender el metabolismo de los glóbulos rojos humanos. En conclusión, mediante el uso de vías metabólicas extremas, se pueden estudiar con mayor detalle los mecanismos reguladores de una red metabólica.

Análisis de modos elementales

El análisis de modos elementales se asemeja mucho al enfoque utilizado por las vías extremas. Al igual que en las vías extremas, siempre hay un conjunto único de modos elementales disponibles para una red metabólica particular. [ 27 ] Estas son las subredes más pequeñas que permiten que una red de reconstrucción metabólica funcione en estado estacionario. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] Según Stelling (2002), [ 33 ] los modos elementales pueden utilizarse para comprender los objetivos celulares de la red metabólica general. Además, el análisis de modos elementales tiene en cuenta la estequiometría y la termodinámica al evaluar si una ruta o red metabólica particular es factible y probable para un conjunto de proteínas/enzimas. [ 32 ]

Comportamientos metabólicos mínimos (MMB)

En 2009, Larhlimi y Bockmayr presentaron un nuevo enfoque llamado "comportamientos metabólicos mínimos" para el análisis de redes metabólicas. [ 35 ] Al igual que los modos elementales o las vías extremas, estos están determinados de forma única por la red y proporcionan una descripción completa del cono de flujo. Sin embargo, la nueva descripción es mucho más compacta. A diferencia de los modos elementales y las vías extremas, que utilizan una descripción interna basada en vectores generadores del cono de flujo, los MMB utilizan una descripción externa del cono de flujo. Este enfoque se basa en conjuntos de restricciones de no negatividad. Estas pueden identificarse con reacciones irreversibles y, por lo tanto, tienen una interpretación bioquímica directa. Se puede caracterizar una red metabólica mediante MMB y el espacio metabólico reversible.

Análisis de balance de flujos

Una técnica diferente para simular la red metabólica es realizar un análisis de balance de flujos . Este método utiliza programación lineal , pero a diferencia del análisis de modos elementales y las vías extremas, solo se obtiene una única solución. La programación lineal se suele utilizar para obtener el máximo potencial de la función objetivo que se está analizando; por lo tanto, al utilizar el análisis de balance de flujos, se encuentra una única solución al problema de optimización. [ 33 ] En un enfoque de análisis de balance de flujos, los flujos de intercambio se asignan solo a aquellos metabolitos que entran o salen de la red particular. A los metabolitos que se consumen dentro de la red no se les asigna ningún valor de flujo de intercambio. Además, los flujos de intercambio junto con las enzimas pueden tener restricciones que van desde un valor negativo a uno positivo (por ejemplo, de -10 a 10).

Además, este enfoque permite determinar con precisión si la estequiometría de la reacción se ajusta a las predicciones, al proporcionar los flujos para las reacciones balanceadas. Asimismo, el análisis de balance de flujos puede identificar la ruta más eficaz y eficiente a través de la red para alcanzar una función objetivo específica. Adicionalmente, se pueden realizar estudios de inactivación génica mediante el análisis de balance de flujos. A la enzima asociada al gen que se desea eliminar se le asigna un valor de restricción de 0. De esta forma, la reacción que cataliza dicha enzima se elimina por completo del análisis.

Simulación dinámica y estimación de parámetros

Para realizar una simulación dinámica con una red de este tipo, es necesario construir un sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias que describa las tasas de cambio en la concentración o cantidad de cada metabolito. Para ello, se requiere una ley de velocidad, es decir, una ecuación cinética que determine la velocidad de reacción en función de las concentraciones de todos los reactivos para cada reacción. Los paquetes de software que incluyen integradores numéricos, como COPASI o SBMLsimulator , permiten simular la dinámica del sistema a partir de una condición inicial. A menudo, estas leyes de velocidad contienen parámetros cinéticos con valores inciertos. En muchos casos, se desea estimar estos valores de parámetros con respecto a datos de series temporales de concentraciones de metabolitos. El sistema debe entonces reproducir los datos proporcionados. Para este propósito, se calcula la distancia entre el conjunto de datos proporcionado y el resultado de la simulación, es decir, la solución del sistema de ecuaciones diferenciales obtenida numéricamente o, en algunos casos, analíticamente. Posteriormente, se estiman los valores de los parámetros para minimizar esta distancia. [ 36 ] Un paso más allá, puede ser deseable estimar la estructura matemática del sistema de ecuaciones diferenciales porque no se conocen las leyes de velocidad reales para las reacciones dentro del sistema en estudio. Para ello, el programa SBMLsqueezer permite la creación automática de leyes de velocidad apropiadas para todas las reacciones con la red. [ 37 ]

Accesibilidad sintética

La accesibilidad sintética es un método sencillo para la simulación de redes cuyo objetivo es predecir qué deleciones de genes metabólicos resultan letales. Este método utiliza la topología de la red metabólica para calcular la suma del número mínimo de pasos necesarios para recorrer el grafo de la red metabólica desde las entradas (los metabolitos disponibles para el organismo en el entorno) hasta las salidas (los metabolitos que el organismo necesita para sobrevivir). Para simular la deleción de un gen, se eliminan de la red las reacciones habilitadas por dicho gen y se recalcula la métrica de accesibilidad sintética. Se predice que un aumento en el número total de pasos provocará letalidad. Wunderlich y Mirny demostraron que este método sencillo y sin parámetros predijo la letalidad por deleción en E. coli y S. cerevisiae , así como el análisis de modos elementales y el análisis de balance de flujo en diversos medios. [ 38 ]

Aplicaciones de una reconstrucción

  • Existen varias inconsistencias entre las bases de datos de genes, enzimas y reacciones, y las fuentes bibliográficas publicadas con respecto a la información metabólica de un organismo. Una reconstrucción es una verificación y compilación sistemática de datos de diversas fuentes que tiene en cuenta todas las discrepancias.
  • La combinación de información metabólica y genómica relevante de un organismo.
  • Se pueden realizar comparaciones metabólicas entre diversos organismos de la misma especie, así como entre organismos diferentes.
  • Análisis de letalidad sintética [ 39 ]
  • Predecir los resultados de la evolución adaptativa [ 40 ]
  • Uso en ingeniería metabólica para obtener resultados de alto valor.

Las reconstrucciones y sus modelos correspondientes permiten formular hipótesis sobre la presencia de ciertas actividades enzimáticas y la producción de metabolitos que pueden ser probados experimentalmente, complementando el enfoque principalmente basado en el descubrimiento de la bioquímica microbiana tradicional con la investigación basada en hipótesis. [ 24 ] Los resultados de estos experimentos pueden descubrir nuevas vías y actividades metabólicas y descifrar discrepancias en datos experimentales previos. La información sobre las reacciones químicas del metabolismo y la base genética de diversas propiedades metabólicas (de la secuencia a la estructura y la función) puede ser utilizada por los ingenieros genéticos para modificar organismos y producir productos de alto valor, ya sean productos médicamente relevantes como productos farmacéuticos; intermediarios químicos de alto valor como terpenoides e isoprenoides; o productos biotecnológicos como biocombustibles, [ 41 ] o polihidroxibutiratos, también conocidos como bioplásticos. [ 42 ]

Las reconstrucciones y modelos de redes metabólicas se utilizan para comprender cómo funciona un organismo o parásito dentro de la célula huésped. Por ejemplo, si el parásito compromete el sistema inmunitario mediante la lisis de macrófagos , el objetivo de la reconstrucción/simulación metabólica sería determinar los metabolitos esenciales para la proliferación del organismo dentro de los macrófagos. Si se inhibe el ciclo de proliferación, el parásito no podrá seguir evadiendo el sistema inmunitario del huésped. Un modelo de reconstrucción constituye un primer paso para descifrar los complejos mecanismos que rodean la enfermedad. Estos modelos también pueden analizar los genes mínimos necesarios para que una célula mantenga la virulencia. El siguiente paso sería utilizar las predicciones y postulados generados a partir de un modelo de reconstrucción y aplicarlos para descubrir nuevas funciones biológicas, como la ingeniería de fármacos y las técnicas de administración de medicamentos .

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 Francke C, Siezen RJ, Teusink B (noviembre de 2005). "Reconstrucción de la red metabólica de una bacteria a partir de su genoma". Trends in Microbiology . 13 (11): 550– 558. doi : 10.1016/j.tim.2005.09.001 . PMID 16169729 . 
  2. 1 2 3 Thiele I, Palsson BØ (enero de 2010). "Un protocolo para generar una reconstrucción metabólica a escala genómica de alta calidad" . Nature Protocols . 5 (1): 93– 121. doi : 10.1038/nprot.2009.203 . PMC 3125167. PMID 20057383 .  
  3. 1 2 Fleischmann RD, Adams MD, White O, Clayton RA, Kirkness EF, Kerlavage AR, et al. (julio de 1995). "Secuenciación aleatoria y ensamblaje del genoma completo de Haemophilus influenzae Rd". Science . 269 (5223): 496– 512. Bibcode : 1995Sci...269..496F . doi : 10.1126/science.7542800 . PMID 7542800 . S2CID 10423613 .   
  4. ↑ El Consorcio de Secuenciación de C. elegans (diciembre de 1998). "Secuencia del genoma del nematodo C. elegans: una plataforma para investigar la biología". Science . 282 (5396): 2012– 2018. Bibcode : 1998Sci...282.2012. . doi : 10.1126/science.282.5396.2012 . PMID 9851916 . S2CID 16873716 .  
  5. ↑ Edwards JS, Palsson BO (mayo de 2000). "El genotipo metabólico in silico de Escherichia coli MG1655: su definición, características y capacidades" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (10): 5528– 5533. Bibcode : 2000PNAS...97.5528E . doi : 10.1073/pnas.97.10.5528 . PMC 25862. PMID 10805808 .  
  6. ↑ Förster J, Famili I, Fu P, Palsson BØ, Nielsen J (febrero de 2003). "Reconstrucción a escala genómica de la red metabólica de Saccharomyces cerevisiae" . Genome Research . 13 (2): 244– 253. doi : 10.1101/gr.234503 . PMC 420374. PMID 12566402 .  
  7. ↑ Sheikh K, Förster J, Nielsen LK (enero de 2005). "Modelado del metabolismo de células de hibridoma utilizando un modelo metabólico genérico a escala del genoma de Mus musculus". Biotechnology Progress . 21 (1): 112– 121. doi : 10.1021/bp0498138 . PMID 15903248. S2CID 38627979 .  
  8. ↑ Romero P, Wagg J, Green ML, Kaiser D, Krummenacker M, Karp PD (junio de 2004). "Predicción computacional de vías metabólicas humanas a partir del genoma humano completo" . Genome Biology . 6 (1): R2. doi : 10.1186/gb-2004-6-1-r2 . PMC 549063. PMID 15642094 .  
  9. ↑ Duarte NC, Becker SA, Jamshidi N, Thiele I, Mo ML, Vo TD, et al. (febrero de 2007). "Reconstrucción global de la red metabólica humana basada en datos genómicos y bibliográficos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (6): 1777– 1782. Bibcode : 2007PNAS..104.1777D . doi : 10.1073 / pnas.0610772104 . PMC 1794290. PMID 17267599 .   
  10. ↑ Jamshidi N, Palsson BØ (junio de 2007). "Investigación de las capacidades metabólicas de Mycobacterium tuberculosis H37Rv utilizando la cepa in silico iNJ661 y propuesta de dianas farmacológicas alternativas" . BMC Systems Biology . 1:26 . doi : 10.1186/1752-0509-1-26 . PMC 1925256. PMID 17555602 .  
  11. ↑ Oh YK, Palsson BO, Park SM, Schilling CH, Mahadevan R (septiembre de 2007). "Reconstrucción a escala genómica de la red metabólica en Bacillus subtilis basada en datos de fenotipado de alto rendimiento y esencialidad génica" . The Journal of Biological Chemistry . 282 (39): 28791– 28799. doi : 10.1074/jbc.M703759200 . PMID 17573341 . 
  12. ↑ Fu P (octubre de 2008). "Modelado a escala genómica de Synechocystis sp. PCC 6803 y predicción de la inserción de la vía metabólica" . Journal of Chemical Technology and Biotechnology . 84 (4): 473– 483. doi : 10.1002/jctb.2065 .
  13. ↑ Raghunathan A, Reed J, Shin S, Palsson B, Daefler S (abril de 2009). "Análisis basado en restricciones de la capacidad metabólica de Salmonella typhimurium durante la interacción huésped-patógeno" . BMC Systems Biology . 3 : 38. doi : 10.1186/1752-0509-3-38 . PMC 2678070. PMID 19356237 .  
  14. ↑ de Oliveira Dal'Molin CG, Quek LE, Palfreyman RW, Brumbley SM, Nielsen LK (febrero de 2010). "AraGEM, una reconstrucción a escala genómica de la red metabólica primaria en Arabidopsis" . Plant Physiology . 152 (2): 579– 589. doi : 10.1104/pp.109.148817 . PMC 2815881. PMID 20044452 .  
  15. ↑ Norsigian CJ, Pusarla N, McConn JL, Yurkovich JT, Dräger A, Palsson BO, King Z (enero de 2020). "BiGG Models 2020: modelos a escala genómica de múltiples cepas y expansión a través del árbol filogenético" . Nucleic Acids Research . 48 (D1): D402– D406. doi : 10.1093 / nar/gkz1054 . PMC 7145653. PMID 31696234 .  
  16. ↑ Karp PD, Paley SM, Krummenacker M, Latendresse M, Dale JM, Lee TJ, et al. (enero de 2010). "Pathway Tools versión 13.0: software integrado para informática de vías/genomas y biología de sistemas" . Briefings in Bioinformatics . 11 (1): 40–79 . arXiv : 1510.03964 . doi : 10.1093/bib/bbp043 . PMC 2810111. PMID 19955237 .   
  17. ↑ Wrzodek C, Büchel F, Ruff M, Dräger A, Zell A (febrero de 2013). "Generación precisa de modelos de biología de sistemas a partir de vías KEGG" . BMC Systems Biology . 7 (1): 15. doi : 10.1186/1752-0509-7-15 . PMC 3623889. PMID 23433509 .  
  18. ↑ Wrzodek C, Dräger A, Zell A (agosto de 2011). "KEGGtranslator: visualización y conversión de la base de datos KEGG PATHWAY a varios formatos" . Bioinformatics . 27 ( 16): 2314–2315 . doi : 10.1093/bioinformatics/btr377 . PMC 3150042. PMID 21700675 .  
  19. ↑ Chaouiya C, Bérenguier D, Keating SM, Naldi A, van Iersel MP, Rodriguez N, et al. (diciembre de 2013). "Modelos cualitativos SBML: un formato de representación de modelos e infraestructura para fomentar las interacciones entre formalismos y herramientas de modelado cualitativo" . BMC Systems Biology . 7 (1): 135. arXiv : 1309.1910 . Bibcode : 2013arXiv1309.1910C . doi : 10.1186/1752-0509-7-135 . PMC 3892043. PMID 24321545 .   
  20. ↑ Henry CS, DeJongh M, Best AA, Frybarger PM, Linsay B, Stevens RL (septiembre de 2010). "Generación, optimización y análisis de alto rendimiento de modelos metabólicos a escala genómica". Nature Biotechnology . 28 (9): 977– 982. doi : 10.1038/nbt.1672 . PMID 20802497. S2CID 6641097 .  
  21. ↑ Chindelevitch L, Stanley S, Hung D, Regev A, Berger B (enero de 2012). "MetaMerge: ampliación de reconstrucciones metabólicas a escala genómica con aplicación a Mycobacterium tuberculosis" . Genome Biology . 13 (1): r6. doi : 10.1186/gb-2012-13-1-r6 . PMC 3488975. PMID 22292986 .  
  22. ↑ Pitkänen E, Jouhten P, Hou J, Syed MF, Blomberg P, Kludas J, et al. (febrero de 2014). " Reconstrucción comparativa a escala del genoma de redes metabólicas sin huecos para especies actuales y ancestrales" . PLOS Computational Biology . 10 (2) e1003465. Bibcode : 2014PLSCB..10E3465P . doi : 10.1371/journal.pcbi.1003465 . PMC 3916221. PMID 24516375 .   
  23. ↑ Castillo S, Barth D, Arvas M, Pakula TM, Pitkänen E, Blomberg P, et al. (noviembre de 2016). " Modelo metabólico del genoma completo de Trichoderma reesei construido mediante reconstrucción comparativa" . Biotechnology for Biofuels . 9 : 252. doi : 10.1186/s13068-016-0665-0 . PMC 5117618. PMID 27895706 .   
  24. 1 2 3 Ivanova N, Lykidis A (2009). "Reconstrucción metabólica". Enciclopedia de Microbiología (3.ª ed.). págs. 607–621 . doi : 10.1016/B978-012373944-5.00010-9 . ISBN   978-0-12-373944-5.
  25. ↑ Linster CL, Van Schaftingen E, Hanson AD (febrero de 2013). "Daño por metabolitos y su reparación o prevención". Nature Chemical Biology . 9 (2): 72– 80. doi : 10.1038/nchembio.1141 . PMID 23334546 . 
  26. ↑ Hanson AD, Henry CS, Fiehn O, de Crécy-Lagard V (abril de 2016). "Daño por metabolitos y control del daño por metabolitos en plantas" . Annual Review of Plant Biology . 67 : 131–152 . doi : 10.1146/annurev-arplant-043015-111648 . PMID 26667673 . 
  27. 1 2 3 Papin JA, Stelling J, Price ND, Klamt S, Schuster S, Palsson BO (agosto de 2004). "Comparación de métodos de análisis de vías metabólicas basados ​​en redes". Trends in Biotechnology . 22 (8): 400– 405. doi : 10.1016/j.tibtech.2004.06.010 . PMID 15283984 . 
  28. ↑ Lewis NE, Nagarajan H, Palsson BO (febrero de 2012). "Restricción de la relación genotipo-fenotipo metabólico mediante una filogenia de métodos in silico" . Nature Reviews. Microbiology . 10 (4): 291– 305. doi : 10.1038/nrmicro2737 . PMC 3536058. PMID 22367118 .  
  29. ↑ Métodos CoBRA - Análisis basado en restricciones
  30. 1 2 3 4 Price ND, Reed JL, Papin JA, Wiback SJ, Palsson BO (noviembre de 2003). "Análisis basado en redes de la regulación metabólica en el glóbulo rojo humano". Journal of Theoretical Biology . 225 (2): 185– 194. Bibcode : 2003JThBi.225..185P . doi : 10.1016/s0022-5193(03)00237-6 . PMID 14575652 . 
  31. ↑ Papin JA, Price ND, Palsson BØ (diciembre de 2002). "Longitudes extremas de las vías metabólicas y participación de las reacciones en redes metabólicas a escala del genoma" . Genome Research . 12 (12): 1889–1900 . doi : 10.1101/gr.327702 . PMC 187577. PMID 12466293 .  
  32. 1 2 Schuster S, Fell DA, Dandekar T (marzo de 2000). "Una definición general de vías metabólicas útil para la organización sistemática y el análisis de redes metabólicas complejas". Nature Biotechnology . 18 (3): 326– 332. doi : 10.1038/73786 . PMID 10700151 . S2CID 7742485 .  
  33. 1 2 3 Stelling J, Klamt S, Bettenbrock K, Schuster S, Gilles ED (noviembre de 2002). "La estructura de la red metabólica determina aspectos clave de la funcionalidad y la regulación". Nature . 420 ( 6912): 190– 193. Bibcode : 2002Natur.420..190S . doi : 10.1038/nature01166 . PMID 12432396. S2CID 4301741 .  
  34. ↑ Ullah E, Aeron S, Hassoun S (2015). "gEFM: Un algoritmo para calcular modos de flujo elementales usando recorrido de grafos" . IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics . 13 (1): 122– 134. doi : 10.1109/TCBB.2015.2430344 . PMID 26886737 . 
  35. ↑ Larhlimi A, Bockmayr A (2009). "Una nueva descripción basada en restricciones del cono de flujo en estado estacionario de las redes metabólicas" . Matemáticas Aplicadas Discretas . 157 (10): 2257– 2266. doi : 10.1016/j.dam.2008.06.039 .
  36. ↑ Dräger A, Kronfeld M, Ziller MJ, Supper J, Planatscher H, Magnus JB, et al. (enero de 2009). "Modelado de redes metabólicas en C. glutamicum: una comparación de leyes de velocidad en combinación con diversas estrategias de optimización de parámetros" . BMC Systems Biology . 3 (5): 5. doi : 10.1186/1752-0509-3-5 . PMC 2661887. PMID 19144170 .   
  37. ↑ Dräger A, Hassis N, Supper J, Schröder A, Zell A (abril de 2008). "SBMLsqueezer: un complemento de CellDesigner para generar ecuaciones de velocidad cinética para redes bioquímicas" . BMC Systems Biology . 2 (1): 39. doi : 10.1186/1752-0509-2-39 . PMC 2412839. PMID 18447902 .  
  38. ↑ Wunderlich Z, Mirny LA (septiembre de 2006). "Uso de la topología de redes metabólicas para predecir la viabilidad de cepas mutantes" . Biophysical Journal . 91 (6): 2304– 2311. Bibcode : 2006BpJ....91.2304W . doi : 10.1529/biophysj.105.080572 . PMC 1557581. PMID 16782788 .  
  39. ↑ Costanzo M, Baryshnikova A, Bellay J, Kim Y, Spear ED, Sevier CS, et al. (enero de 2010). " El paisaje genético de una célula" . Science . 327 (5964): 425– 431. Bibcode : 2010Sci...327..425C . doi : 10.1126/science.1180823 . PMC 5600254. PMID 20093466 .   
  40. ↑ Fong SS, Marciniak JY, Palsson BØ (noviembre de 2003). "Descripción e interpretación de la evolución adaptativa de Escherichia coli K-12 MG1655 mediante un modelo metabólico in silico a escala genómica" . Journal of Bacteriology . 185 (21): 6400– 6408. doi : 10.1128 / JB.185.21.6400-6408.2003 . PMC 219384. PMID 14563875 .  
  41. ↑ Whitmore LS, Nguyen B, Pinar A, George A, Hudson CM (septiembre de 2019). "RetSynth: determinación de todas las vías sintéticas óptimas y subóptimas que facilitan la síntesis de compuestos objetivo en organismos chasis" . BMC Bioinformatics . 20 (1): 461. doi : 10.1186/s12859-019-3025-9 . PMC 6734243. PMID 31500573 .  
  42. ↑ Enuh BM, Nural Yaman B, Tarzi C, Aytar Çelik P, Mutlu MB, Angione C (octubre de 2022). "Secuenciación del genoma completo y modelado metabólico a escala genómica de Chromohalobacter canadensis 85B para explorar su tolerancia a la sal y su uso biotecnológico" . MicrobiologyOpen . 11 (5) e1328. doi : 10.1002/mbo3.1328 . PMC 9597258. PMID 36314754 .  

Lecturas adicionales

  1. Overbeek R, Larsen N, Walunas T, D'Souza M, Pusch G, Selkov Jr, Liolios K, Joukov V, Kaznadzey D, Anderson I, Bhattacharyya A, Burd H, Gardner W, Hanke P, Kapatral V, Mikhailova N, Vasieva O, Osterman A, Vonstein V, Fonstein M, Ivanova N, Kyrpides N. (2003) El sistema de análisis y descubrimiento del genoma ERGO. Nucleic Acids Res. 31(1):164-71
  2. Whitaker, JW, Letunic, I., McConkey, GA y Westhead, DR metaTIGER: un recurso de evolución metabólica. Nucleic Acids Res. 2009 37: D531-8.
  • ES DECIR
  • GeneDB
  • KEGG
  • PathCase Universidad Case Western Reserve
  • BRENDA
  • BioCyc y Cyclone proporcionan una API Java de código abierto para la herramienta de análisis de rutas metabólicas BioCyc, que permite extraer gráficos metabólicos.
  • EcoCyc
  • MetaCyc
  • SEMILLA
  • ModelSEED
  • ENZIMA
  • Herramientas y software de bioinformática de SBRI
  • TIGR
  • Herramientas de ruta
  • metaTIGER
  • Recursos genómicos de Stanford
  • Herramienta Pathway Hunter
  • IMG ( Sistema Integrado de Genomas Microbianos), para el análisis de genomas por el DOE-JGI.
  • Grupo de Análisis, Modelado y Predicción de Sistemas de la Universidad de Oxford, técnicas de inferencia de rutas de reacción bioquímica.
  • efmtool proporcionado por Marco Terzer
  • Compresor SBML
  • Analizador Cellnet de Klamt y von Kamp
  • Copasi
  • gEFM: Una herramienta basada en gráficos para el cálculo de EFM.