Fluoroacetato de metilo

El fluoroacetato de metilo ( MFA ) es un compuesto orgánico con la fórmula química F C H ₂ C O ₂ CH ₃ . Es el éster metílico extremadamente tóxico del ácido fluoroacético . Es un líquido incoloro e inodoro a temperatura ambiente. Se utiliza como reactivo de laboratorio y como rodenticida . Debido a su extrema toxicidad, el MFA fue estudiado para su posible uso como arma química . ^{[ 1 ]}

Es poco probable que la población general esté expuesta al fluoroacetato de metilo. Sin embargo, las personas que utilizan MFA en su trabajo pueden inhalar la sustancia o tener contacto directo con ella a través de la piel. ^{[ 2 ]}

El MFA fue sintetizado por primera vez en 1896 por el químico belga Frédéric Swarts mediante la reacción de yodoacetato de metilo con fluoruro de plata . También puede sintetizarse mediante la reacción de cloroacetato de metilo con fluoruro de potasio ^{[ 1 ].}

Debido a su toxicidad, el MFA fue estudiado para su posible uso como arma química durante la Segunda Guerra Mundial . Se consideraba un buen veneno para el agua , ya que es incoloro e inodoro y, por lo tanto, puede envenenar el suministro de agua y matar a gran parte de la población. Hacia el final de la guerra, varios países comenzaron a fabricar fluoroacetato de metilo para debilitar o matar al enemigo. ^{[ 2 ]}

La síntesis de fluoroacetato de metilo consiste en un proceso de dos pasos: ^{[ 3 ]}

1. El fluoruro de potasio (KF) y el catalizador se añaden al disolvente dentro del reactor; a continuación, se agita y se calienta. El catalizador mencionado en este paso es un catalizador de transferencia de fase y puede ser el cloruro de dodecil(trimetil)amonio [(CH₃ ₍ CH₂ ₎ ₁₁ ₎ (CH₃ ₎ ₃N _] ⁺Cl⁻ ^{, el cloruro} de tetrabutilamonio [(CH₃ ₍ CH₂ ₎ ₃ ₎ ₄N _] ⁺Cl⁻ ^, el ^bromuro de tetrabutilamonio [ (CH₃ ₍ CH₂ ) _₃ ) _₄N ] ^⁺Br⁻ o el cloruro de tetrametilamonio [(CH₃ ₎ ₄N _] ⁺Cl⁻ ^{. La relación de masas del fluoruro de potasio y el catalizador en este paso es} _de 0,5~1:0,02~0,03 . El disolvente mencionado en este paso es una mezcla de dimetilformamida ( HCON(CH3 ₎ 2 ₎ y acetamida ( CH3CONH2 ) con una relación de masa de 1,4~1,6: _{1 . La relación de masa del disolvente y el} fluoruro de potasio es de 1,1~2,0:0,5~1.
2. Cuando se alcanza la temperatura de reacción de 100~160 °C, se añade continuamente cloroacetato de metilo _{(ClCH₂CO₂CH₃} ) _al reactor a una velocidad de 5~10 kg/ min _, con una relación de masas de cloroacetato de metilo y fluoruro de potasio de 1:0,5~1. La reacción entre estos compuestos químicos produce una mezcla de gases, que se divide entre dos condensadores según su temperatura de condensación. El cloroacetato de metilo se condensa en el condensador a 100~105 °C y luego regresa al reactor para continuar la reacción química. El fluoroacetato de metilo en el otro condensador experimenta una condensación de nitración en dos etapas a una temperatura de 20~25 °C, lo que garantiza su condensación en líquido, siendo este el producto de la reacción. ^{[ 3 ]}

El fluoroacetato de metilo es un éster metílico del ácido fluoroacético .

El MFA es un líquido inodoro o con un ligero aroma afrutado. Su punto de ebullición es de 104,5 °C y su punto de fusión es de -35,0 °C. Es soluble en agua (117 g/L a 25 °C) y ligeramente soluble en éter de petróleo. ^{[ 2 ]}

El MFA es resistente al desplazamiento del flúor por nucleófilos , por lo que existe una mayor estabilidad del enlace C−F en comparación con otros halógenos ( C− Cl , C− Br , C− I ). Los otros haloacetatos son agentes alquilantes más potentes que reaccionan con el grupo −SH de las proteínas . Sin embargo, esto no sucede con el MFA y le confiere una acción tóxica única. ^{[ 2 ]} Además, el MFA es un derivado del compuesto fluoroacetato (FA), que es igual de tóxico y tiene una biotransformación similar al MFA.

Generalmente, los fluoroacetatos son tóxicos porque se convierten en fluorocitrato por acción de la fluoroacetil coenzima A. El fluorocitrato puede inhibir la aconitato hidratasa , necesaria para la conversión del citrato , mediante inhibición competitiva . ^{[ 4 ]} Esto interrumpe el ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs) y también provoca la acumulación de citrato en los tejidos y, finalmente, en el plasma. El MFA se biotransforma principalmente por la enzima glutatión transferasa en un proceso de biotransformación de fase 2. La enzima dependiente de GSH acopla el glutatión al MFA, desfluorándolo . Como resultado, se producen un anión fluoruro y S -carboximetilglutatión . El desacoplamiento del fluoruro está mediado por una desfluorinasa específica de fluoroacetato . La actividad desfluorante se encuentra principalmente en el hígado , pero también se observa en los riñones , los pulmones , el corazón y los testículos . En el cerebro , no hay signos de desfluoración. Finalmente, se forma fluorocitrato (FC), que es el principal compuesto tóxico. Este se une a la enzima aconitasa con una afinidad muy alta y, por lo tanto, interviene en el ciclo de Krebs. En circunstancias normales, el citrato se convierte en succinato , pero este proceso se inhibe. El ciclo se detiene y se impide la fosforilación oxidativa, ya que el NADH , el FADH2 y el succinato son necesarios para el ciclo de Krebs. La respiración se detiene poco después. El veneno actúa muy rápidamente y no tiene antídoto .

Los mamíferos son intolerantes al MFA. Sin embargo, algunas especies australianas (por ejemplo , el pósum de cola de cepillo ) muestran cierto grado de tolerancia al fluoroacetato, metabolizándolo mediante la glutatión- S -transferasa . ^{[ 5 ]} El fluoruro puede eliminarse del fluoroacetato o del fluorocitrato. Participa en la desintoxicación de los grupos arilo y alquilo , convirtiéndolos en conjugados de glutatión . El enlace C−F se rompe debido a un ataque nucleofílico del carbono , lo que da lugar a la formación de S -carboximetilglutatión. Este puede excretarse posteriormente en forma de S -carboximetilcisteína . ^{[ 5 ]}

La semivida de eliminación del MFA biotransformado es de aproximadamente 2 días. Cuando se administra, el MFA reside principalmente en el plasma sanguíneo , pero también se puede detectar en el hígado, los riñones y el tejido muscular . ^{[ 6 ]}

El MFA es un veneno convulsivo . Provoca convulsiones graves en las víctimas envenenadas. ^{[ 7 ]} La muerte se produce por insuficiencia respiratoria . ^{[ 6 ]}

Se ha determinado la toxicidad del fluoroacetato de metilo por vía oral y subcutánea en diversos animales. La dosis varía desde 0,1 mg/kg en perros hasta 10-12 mg/kg en monos, lo que indica una considerable variabilidad. Se ha establecido un orden de susceptibilidad decreciente en estos animales: perro, cobaya, gato, conejo, cabra y, probablemente, caballo, rata, ratón y mono. En ratas y ratones, la toxicidad por inhalación se ha investigado con mayor profundidad que en otros animales. La _DL50 para ratas y ratones es de 450 mg/m³ ^y superior a 1000 mg/m³ ^durante 5 minutos, respectivamente. En perros, cobayas, gatos, conejos, cabras, caballos, ratas, ratones y monos, se han investigado los efectos farmacológicos de esta sustancia por vía oral e inyectable. El fluoroacetato de metilo provoca una depresión respiratoria progresiva y es un veneno convulsivo en la mayoría de los animales. Cuando se aplica sobre la piel no es tóxico, pero sí lo es por inhalación, inyección y vía oral. En ratas, gatos y monos rhesus, se ha determinado que los efectos del fluoroacetato de metilo son similares a los de la nicotina , la estricnina , el leptazol , la picrotoxina y las convulsiones inducidas eléctricamente. Se considera que el patrón convulsivo es similar al del leptazol. Poco más que signos de asfixia.Se encuentra post mortem en estos animales. Se han realizado estimaciones de glucosa en sangre, hemoglobina, proteínas plasmáticas, nitrógeno no proteico y potasio, calcio, cloruro y fosfato inorgánico séricos en un pequeño número de conejos, perros y cabras. Los cambios sanguíneos incluyen un aumento del 20 al 60% en la hemoglobina, un aumento de hasta el 90% en la glucosa en sangre, un aumento del 70 al 130% en el fosfato inorgánico y un aumento menos significativo en el potasio sérico con un aumento terminal en el nitrógeno no proteico y el potasio. Todo el sistema nervioso central se ve afectado por el fluoroacetato de metilo al igual que con el leptazol, siendo los centros superiores más sensibles que los inferiores. Las dosis pequeñas de fluoroacetato de metilo tienen poco efecto sobre la presión arterial, pero en dosis grandes tiene una acción similar a la nicotina. Además, estimula la frecuencia y el volumen de la respiración y luego causa insuficiencia respiratoria, probablemente de origen central como se observa en los registros gráficos. La reacción rotuliana parece acentuarse mediante el fluoroacetato de metilo hasta que se producen convulsiones debido a la facilitación de la irradiación de los estímulos. La conducción nerviosa aumenta y el umbral de estimulación disminuye en el arco reflejo de un gato con lesión medular. El fluoroacetato de metilo reduce el umbral convulsivo eléctrico aproximadamente 10 veces en ratas. Se destacan las dificultades de los tratamientos, ya que el fluoroacetato de metilo es un potente convulsivo y depresor respiratorio; sin embargo, se sugieren tratamientos para humanos. El fluoroacetato de metilo representa un grave peligro como contaminante de alimentos y agua si se utiliza como veneno contra roedores y otras alimañas, ya que no se detecta ni se destruye fácilmente y es igualmente tóxico por vía oral e inyectable. ^{[ 6 ]}

El fluoroacetato de metilo se produce y utiliza como reactivo químico y puede liberarse al medio ambiente a través de diversos flujos de residuos. Cuando se utilizaba como rodenticida, se liberaba directamente al medio ambiente, donde se degradaba en el aire. Si se libera al aire, una presión de vapor estimada de 31 mmHg a 25 °C indica que el fluoroacetato de metilo existirá únicamente en forma de vapor en la atmósfera. ^{[ 2 ]} El fluoroacetato de metilo en fase gaseosa se degradará en la atmósfera por reacción con radicales hidroxilo producidos fotoquímicamente. La vida media de esta reacción en el aire se estima en 98 días.

El MFA no contiene cromóforos que absorban en longitudes de onda > 290  nm y, por lo tanto, no se espera que sea susceptible a la fotólisis directa por la luz solar . ^{[ 2 ]}

Los efectos en los animales ocurren muy rápida y fuertemente, resultando todos en la muerte. La exposición a una alta concentración de vapor de MFA no muestra ningún síntoma en los animales hasta 30–60 minutos. ^{[ 6 ]} Luego, reacciones violentas y la muerte ocurrieron en pocas horas, según los estudios. Después de la inyección intravenosa, los ratones, ratas y cobayas muestran síntomas después de 15 minutos a 2 horas. Los animales se vuelven tranquilos y flácidos. Los conejos muestran un período de tiempo latente similar y debilidad muscular. ^{[ 6 ]} Los perros muestran síntomas de hiperactividad. Son más sensibles debido a tasas más altas de metabolismo y, eventualmente, también fallan en la respiración. Los peces son más resistentes debido a un metabolismo lento ^{[ 4 ]} y por lo tanto no se espera que la sustancia se acumule en los peces. Además, los herbívoros australianos (por ejemplo, zarigüeyas y aves come semillas) que viven en un hábitat compuesto por plantas con trazas de fluoroacetato, tienen cierta tolerancia. Esto puede ocurrir por la desintoxicación del fluoroacetato o una mayor resistencia de la aconitasa al fluorocitrato en presencia de GSH. Algunos insectos pueden almacenar la toxina en vacuolas y usarla posteriormente. ^{[ 4 ]} El MFA, altamente peligroso, no puede utilizarse para envenenar animales sin poner en riesgo la vida humana.

No se conoce ningún antídoto contra el MFA, pero existen algunas sugerencias sobre el tratamiento de la intoxicación por MFA. Se recomienda administrar una inyección intravenosa de anestésicos de acción rápida inmediatamente después de la intoxicación. El anestésico debe ser pentotal sódico o evipan sódico, seguido de una inyección intramuscular de depresores corticales de acción prolongada como fenobarbital sódico o avertina rectal. Posteriormente, es necesaria una supervisión cuidadosa del suministro de oxígeno junto con una mascarilla BLB y el uso de respiración artificial. Posiblemente, se requiera el uso de glucosa hipertónica intravenosa como en el estado epiléptico. Finalmente, se debe aplicar cuidadosamente cloruro de tubocurarina para controlar cualquier convulsión. ^{[ 6 ]} Si se produce algún vómito, incline al paciente hacia adelante para mantener la vía aérea abierta.

Como alternativa, existe una terapia dirigida a prevenir la síntesis de fluorocitrato, bloquear la aconitasa en las mitocondrias y facilitar la salida de citrato de las mitocondrias para mantener el ciclo de Krebs . Hasta el momento, el etanol ha demostrado ser el más eficaz contra la formación de FC. Al oxidarse, el etanol aumenta los niveles de acetato en sangre, lo que inhibe la producción de FC. En humanos, se recomienda una dosis oral de 40-60 ml de etanol al 96%, seguida de 1,0-1,5 g/kg de etanol al 5-10% por vía intravenosa durante la primera hora y 0,1 g/kg durante las siguientes 6-8 horas. Esta terapia está destinada a la intoxicación por fluoroacetato (FA), que está estrechamente relacionada con la intoxicación por fluoroacetato de metformina (MFA), por lo que esta terapia dirigida a la MFA podría tener otros efectos. ^{[ 8 ]}

El tratamiento con monoacetina (monoacetato de glicerol) ayudó a combatir la intoxicación por ácido fórmico (AF). Contribuye a aumentar los niveles de acetato en sangre y a disminuir los de citrato en el corazón, el cerebro y los riñones. Sin embargo, esto solo se ha comprobado experimentalmente. En monos, la monoacetina incluso revierte los efectos del AF: todos los efectos biológicos se normalizan. ^{[ 8 ]} Al igual que el etanol, la monoacetina es eficaz contra la intoxicación por AF.

Hasta el momento, no existe un tratamiento probado contra la MFA. Sin embargo, los tratamientos mencionados anteriormente pueden servir como puntos de partida para una terapia dirigida a la MFA, ya que la FA y la MFA son compuestos estrechamente relacionados. ^{[ 8 ]}

• arma química
• Sustancia química altamente peligrosa
• Lista de sustancias extremadamente peligrosas de la EPA