Articulo de referencia

Michael Elowitz

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Michael B. Elowitz es biólogo y profesor de Biología, Bioingeniería y Física Aplicada en el Instituto Tecnológico de California , [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] e investigador en el Instituto Médico Howard Hughes . [ 4 ] En 2007 recibió una beca MacArthur por el diseño de una red reguladora de genes sintética , el Repressilator , que ayudó a iniciar el campo de la biología sintética . [ 5 ] Fue el primero en demostrar cómo los efectos inherentemente aleatorios, o "ruido", en la expresión génica podían detectarse y cuantificarse en células vivas, [ 6 ] lo que llevó a un creciente reconocimiento de los muchos roles que el ruido desempeña en las células vivas. Su trabajo en Biología Sintética y Ruido representa dos fundamentos del campo de la Biología de Sistemas. Desde entonces, su laboratorio ha contribuido al desarrollo de circuitos biológicos sintéticos que realizan una variedad de funciones dentro de las células y ha revelado principios de diseño de circuitos biológicos que subyacen a la memoria epigenética, el control del destino celular, la comunicación célula-célula y los comportamientos multicelulares. [ 7 ]

Primeros años y educación

Elowitz nació en Los Ángeles, California , [ 8 ] donde asistió a la Portola Highly Gifted Magnet School y a la Hamilton Humanities Magnet High Schools . En 1992, obtuvo su licenciatura en física de la Universidad de California, Berkeley . En 1999, completó su doctorado en física en la Universidad de Princeton . [ 9 ]

Como estudiante de posgrado bajo la tutela de Stanislas Leibler , comenzó a diseñar circuitos genéticos sintéticos.Durante sus estudios de posgrado, pasó un año en el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) en Heidelberg, donde diseñó partes del Repressilator . Al regresar a Princeton, Elowitz demostró que el circuito podía generar con éxito oscilaciones dinámicas en la expresión génica, provocando que las células individuales parpadearan, y demostrando que se podían programar nuevos comportamientos dinámicos en células vivas. [ 10 ]

Carrera

Su laboratorio estudia la dinámica de los circuitos genéticos en células vivas individuales mediante biología sintética, microscopía de lapso de tiempo y modelado matemático, con especial atención a cómo las células utilizan el ruido para implementar comportamientos que serían difíciles o imposibles sin él. Recientemente, su laboratorio ha ampliado sus enfoques más allá de las bacterias para incluir células eucariotas y de mamíferos. [ 11 ]

Investigación

La investigación de Elowitz busca aprender cómo programar nuevos comportamientos en células vivas mediante un enfoque de "construcción para la comprensión". [ 12 ] Su laboratorio integra biología sintética, biología de sistemas cuantitativa y técnicas de análisis de células individuales. La investigación del laboratorio se ha centrado en circuitos biológicos que procesan y almacenan información, permiten la comunicación célula-célula, generan diferenciación y otros comportamientos celulares dinámicos, así como circuitos que pueden proporcionar capacidades terapéuticas. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

El represilador

Como estudiante de posgrado, Elowitz diseñó y construyó el represilador, un oscilador genético sintético compuesto por tres represores transcripcionales dispuestos en un bucle inhibitorio cíclico. Este circuito totalmente sintético, diseñado racionalmente mediante modelado matemático, generó oscilaciones de fluorescencia periódicas en células individuales, demostrando que las redes genéticas diseñadas pueden producir comportamientos dinámicos predecibles. [ 16 ] Junto con una demostración simultánea de interruptores biestables sintéticos, este trabajo impulsó el desarrollo de la biología sintética. [ 17 ]

Expresión génica estocástica y sus funciones

Un tema central del trabajo de Elowitz ha sido cuantificar cómo los eventos bioquímicos estocásticos conducen a variaciones biológicas tanto útiles como perjudiciales. En 2002, su grupo introdujo dos marcadores fluorescentes en las mismas células, lo que les permitió cuantificar el ruido estocástico intrínseco en la expresión génica a partir de otras fuentes de variación extrínsecas, como las fluctuaciones en los componentes río arriba. [ 18 ] Estudios posteriores de lapso de tiempo mostraron que el ruido intrínseco y extrínseco opera en escalas de tiempo distintas, [ 19 ] y demostraron que las correlaciones en las fluctuaciones estocásticas pueden usarse para inferir interacciones moleculares en circuitos sintéticos y naturales. [ 20 ]

El laboratorio de Elowitz también reveló funciones para el ruido. Por ejemplo, demostraron cómo las arquitecturas de circuitos genéticos excitables generan comportamientos de diferenciación probabilísticos, en lugar de deterministas, para permitir la diversificación de riesgos en procariotas. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] En otro estudio, Elowitz y su equipo demostraron cómo el ruido en la esporulación bacteriana podría facilitar la evolución del desarrollo al permitir fenotipos mutantes parcialmente penetrantes. [ 24 ] [ 25 ]

Extendiendo este enfoque a las células de mamíferos, trabajó con Ellen Rothenberg para demostrar que los eventos epigenéticos estocásticos en un solo gen podían controlar la diferenciación de las células T. [ 26 ] En conjunto, este y otros trabajos establecieron que las interacciones estocásticas pueden controlar la toma de decisiones celulares.

Pulsación, dinámica y regulación basada en el tiempo

Partiendo de estos descubrimientos, el grupo de Elowitz descubrió un modo inherentemente dinámico de regulación génica, en el que los factores de transcripción regulan los genes mediante pulsos dinámicos en lugar de niveles de activación constantes. En estos sistemas, las células controlan la frecuencia y la sincronización relativa de los pulsos de actividad en lugar de ajustar las actividades de los factores en estado estacionario. En levaduras, demostraron que el factor de transcripción Crz1 experimenta ráfagas de localización nuclear moduladas en frecuencia cuya tasa codifica señales de entrada ascendentes, lo que permite a las células coordinar las respuestas de muchos genes. [ 27 ] [ 28 ] Luego demostraron que las células utilizan la sincronización relativa de los pulsos para integrar información de múltiples vías de señalización. [ 29 ] [ 30 ] Curiosamente, la regulación pulsátil no se limitaba a los eucariotas. El equipo de Elowitz demostró que las bacterias generan pulsos dinámicos de los factores sigma que regulan la respuesta general al estrés. [ 31 ] En conjunto, este trabajo reveló un modo generalizado e inherentemente dinámico de regulación génica, su base mecanicista y sus funciones.

Descubrimiento de los principios de diseño de circuitos eucariotas

Pasando de la regulación genética a la comunicación intercelular, el laboratorio de Elowitz descubrió principios de importantes vías de señalización. Su grupo descubrió que las interacciones entre receptores Notch y ligandos en la misma célula (interacciones cis) pueden generar estados de "emisor" y "receptor" mutuamente excluyentes [ 32 ] o permitir la señalización autocrina [ 33 ] . Además, descubrieron que diferentes ligandos Notch pueden activar programas transcripcionales distintos a través de un único receptor, activándolo con dinámicas diferentes, lo que demuestra cómo las vías de señalización utilizan la dinámica para codificar y decodificar información [ 34 ].

Ampliando este trabajo al ámbito de la formación de patrones espaciales, el equipo de Elowitz reconstituyó y reorganizó las vías de señalización de morfógenos en sistemas espaciales para comprender qué características de dichas vías permiten una formación precisa de patrones espaciales. Este trabajo reveló principios específicos de diseño de circuitos que subyacen a la formación de patrones en las vías de Sonic Hedgehog [ 35 ] y de la proteína morfogenética ósea (BMP) [ 36 ] .

El laboratorio de Elowitz también descubrió principios de codificación combinatoria. Una característica común de los sistemas de señalización celular es el uso de interacciones de muchos a muchos entre conjuntos de variantes de ligandos y receptores. El equipo de Elowitz demostró que esta característica permite codificar información en combinaciones de ligandos y decodificarla contextualmente de diferentes maneras por distintos tipos de células. [ 37 ] También desarrollaron las implicaciones funcionales de este esquema en artículos posteriores. [ 38 ] El laboratorio ha extendido este principio a sistemas de factores de transcripción interactuantes, demostrando que podrían proporcionar respuestas contextuales similares a entradas combinatorias. [ 39 ]

Elowitz y su equipo también aplicaron enfoques de biología sintética y recableado para comprender y diseñar la memoria epigenética, mostrando cómo las células escriben y mantienen estados de memoria estables en loci individuales a través de un sistema dinámico y estocástico. [ 40 ]

Sistemas de grabación sintética y dinámica de diferenciación

Un desafío importante en biología es recuperar las historias dinámicas de las células individuales. Junto con Long Cai y otros, el laboratorio de Elowitz desarrolló MEMOIR, un sistema para registrar el linaje y las historias de eventos celulares dentro de los genomas celulares. [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] Una característica distintiva de estos sistemas es su capacidad para recuperar información de linaje a partir de imágenes, preservando la organización espacial. [ 44 ]

Junto con Jay Shendure y Alex Schier , Elowitz codirigió el Centro de Descubrimiento Allen para el Rastreo del Linaje Celular para permitir la ingeniería de sistemas de registro sintéticos. [ 45 ] Paralelamente a este trabajo, también crearon y demostraron métodos para inferir programas de destino celular a partir de historias de linaje. [ 46 ] [ 47 ]

Circuitos de proteínas sintéticas y biología sintética multicelular

El laboratorio de Elowitz se centra en extender los enfoques de la biología sintética al nivel de las proteínas y proporcionar fundamentos para sistemas multicelulares sintéticos. Por ejemplo, Elowitz y su grupo desarrollaron circuitos proteicos programables basados ​​en proteasas modificadas que pueden detectar, procesar y responder a señales en células de mamíferos [ 48 ] , o funcionar como redes neuronales bioquímicas intracelulares [ 49 ] . El laboratorio diseñó otros sistemas proteicos para funcionar como sistemas de exportación de ARN, lo que permite el seguimiento celular no destructivo y la transferencia o entrega de ARNm de célula a célula [ 50 ] .

El laboratorio de Elowitz presentó "MultiFate", un circuito sintético de factores de transcripción diseñados que permite a las células existir en múltiples estados estables y proporciona una base para el control sintético del destino celular [ 51 ] . En un trabajo relacionado, el laboratorio diseñó células que podían controlar el tamaño de su propia población de forma robusta frente a mutaciones, un paso necesario para la multicelularidad sintética [ 52 ] .

Fundamentos para circuitos terapéuticos

Una promesa clave de la biología sintética es la capacidad de diseñar racionalmente nuevos tipos de terapias con mayor precisión y especificidad. Para aumentar la precisión en la terapia génica, el laboratorio de Elowitz desarrolló circuitos de miRNA sintéticos que hacen que la expresión de proteínas sea independiente de la variación incontrolable en la dosis génica [ 14 ] [ 53 ] .

El laboratorio de Elowitz ha presentado circuitos terapéuticos: conjuntos de proteínas modificadas que pueden administrarse como ARNm en nanopartículas lipídicas para eliminar selectivamente las células cancerosas [ 54 ] [ 13 ] . Al vincular el reconocimiento del estado de la célula cancerosa con su eliminación, estos circuitos podrían ayudar a superar las limitaciones de las terapias dirigidas, como la resistencia.

Premios

  • Premio Clarivate Citation Laureate (2023) [ 57 ]
  • Premio Internacional Raymond y Beverly Sackler en Biofísica (2019) [ 59 ] [ 60 ]
  • Elegido miembro asociado de la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO) (2018) [ 61 ]
  • Miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia (AAAS) (2016) [ 62 ]
  • Becario Sackler, Universidad de Tel Aviv (2015–2016) [ 63 ]
  • Elegido, Academia Estadounidense de Artes y Ciencias (2015) [ 64 ] [ 65 ]
  • Israel Pollak, Profesor Distinguido, Technion–Instituto Tecnológico de Israel (2014) [ 68 ] [ 69 ]
  • Premio HFSP Nakasone (2011) [ 70 ]
  • Premio Presidencial a la Trayectoria Temprana para Científicos e Ingenieros (PECASE) (2008) [ 71 ] [ 72 ]
  • Investigador, Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) (2008–presente) [ 75 ]
  • Becario MacArthur (2007) [ 76 ]
  • Becario Packard de Ciencia e Ingeniería (2006) [ 65 ]
  • Premio Searle Scholars (2004) [ 77 ]
  • Lista TR100 de la revista Technology Review de los principales innovadores (2004) [ 78 ] [ 79 ]
  • Premio Burroughs Wellcome Fund a la trayectoria profesional en la interfaz científica (2002–2007) [ 80 ] [ 81 ]

Publicaciones revisadas por pares

  • Li P, Markson JS, Wang S, Chen S, Vachharajan V, Elowitz MB, "La reconstitución del gradiente de morfógeno revela los principios de diseño de la vía Hedgehog," Science (2018). [ 82 ]
  • Bintu L, Yong J, Antebi YE, McCue K, Kazuki Y, Uno N, Oshimura M, Elowitz MB, "Dinámica de la regulación epigenética a nivel unicelular", Science (2016). [ 83 ]
  • Lin Y, Sohn CH, Dalal CK, Cai L, Elowitz MB, Regulación genética combinatoria mediante la modulación del tiempo relativo de los pulsos, Nature, 2015 [ 84 ]
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Referencias

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