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Micronization

Micronization is the process of reducing the average diameter of the particles of a solid material, typically into the micrometre range and in some cases the nanometre range. It...

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Micronization is the process of reducing the average diameter of the particles of a solid material, typically into the micrometre range and in some cases the nanometre range. It is a form of comminution and is a critical unit operation in the manufacture of active pharmaceutical ingredients, food ingredients, pigments, agrochemicals and other fine chemicals where dissolution rate, content uniformity or aerosol behaviour depend on particle size.

Industrial micronization is carried out by several distinct technology families. Mechanical comminution methods — particularly air-jet milling and cryogenic milling — dominate commercial pharmaceutical production and operate under current good manufacturing practice regulations such as ICH Q7. For sub-micron particles required by poorly water-soluble drugs, wet bead milling, high-pressure homogenization and dry co-milling produce nanocrystalline suspensions and powders. Supercritical fluid precipitation methods, including RESS, SAS and PGSS, offer finer morphological control for thermolabile compounds.

The principal rationale for micronization in pharmaceutical applications is the inverse relationship between particle diameter and surface area in the Noyes–Whitney equation: reducing particle size accelerates dissolution and, for poorly soluble drugs in BCS Class II and IV, can substantially improve bioavailability. Other major applications include dry powder and metered-dose inhaler formulations, where aerodynamic diameter in the 1–5 μm range is required for lung deposition. Particle size after micronization is most commonly measured by laser diffraction under USP general chapter <429> and the harmonized ISO 13320 standard, and reported as the volume-weighted D10, D50 and D90 statistics.

High-energy mechanical micronization can introduce surface amorphization, polymorphic conversion and triboelectric charging, all of which affect downstream stability and processability and often require post-milling conditioning to control.

Mechanics of Micronization

The size reduction achieved by mechanical micronization depends on both the mill and the material being ground. The breakage behaviour of a material can be characterised by material parameters derived from single-particle impact tests, which quantify a particle's resistance to fracture and the minimum specific energy it can absorb without breaking; these allow the breakage probability of different materials to be described by a common master curve.[1]

Mechanical comminution

Mechanical comminution is the dominant family of techniques for industrial micronization. The process typically begins with coarse size reduction — crushing by hammer or impact mills and cutting by blade mills — which produces feed material in the millimetre-to-coarse-micrometre range from bulk solids. Conventional tumbling ball mills, in which a rotating drum loaded with steel or ceramic grinding media reduces the feed by impact and abrasion, are widely used for grinding in the 50–500 μm range but do not typically achieve micrometre-scale particle sizes on their own.[2] True micronization to the 1–10 μm range is achieved by higher-energy mechanical techniques, principally jet milling for dry powders and wet bead milling or high-pressure homogenization for aqueous suspensions, which are described in the following sections.[2][3]

Industrial pharmaceutical micronization is dominated by mechanical comminution methods, particularly air-jet milling (also called fluid energy milling) and cryogenic milling. These mechanical methods scale from gram-level development batches to multi-metric-ton commercial campaigns and operate under current good manufacturing practice (cGMP) regulations such as 21 CFR Part 211 and ICH Q7.[4][3]

The choice of micronization technology depends on the active pharmaceutical ingredient's physical properties. Air-jet milling produces narrow, log-normal particle-size distributions typically with D50 below 5 µm and span ≤ 2, and is the standard approach for dry powder inhalation products and poorly soluble oral solids. Cryogenic milling is used for heat-sensitive and elastic compounds where ambient-temperature jet milling would cause thermal degradation or insufficient particle breakage.[3]

Jet milling

La molienda por chorro (también llamada molienda por energía fluida ) es la técnica industrial más utilizada para la micronización de principios activos farmacéuticos y productos químicos finos similares. [ 2 ] A diferencia de los molinos de bolas o de medios, los molinos de chorro no contienen cuerpos de molienda móviles; la reducción del tamaño de partícula se logra mediante colisiones partícula-partícula a alta velocidad en una corriente de gas comprimido, generalmente nitrógeno o aire seco. [ 5 ]

En un molino de energía fluida (de chorro), las partículas son arrastradas por una o más corrientes de gas de alta velocidad y la reducción de tamaño se produce principalmente por colisiones entre las propias partículas en lugar de por impacto con las paredes del molino, lo que minimiza la contaminación; el enfriamiento producido por la expansión del gas comprimido también permite la molienda de materiales sensibles al calor. [ 6 ] Los molinos de chorro espiral, que no tienen partes móviles, se utilizan ampliamente para micronizar sustancias farmacéuticas a distribuciones de tamaño estrechas en el rango de los micrómetros bajos. [ 7 ]

La configuración más común es el molino de chorro espiral (también llamado molino de panqueques o de bucle), en el que el material de alimentación se introduce en una cámara cilíndrica plana a través de un Venturi y se acelera mediante chorros de gas tangenciales. Las partículas gruesas se retienen cerca de la pared de la cámara por la fuerza centrífuga y continúan moliéndose, mientras que las finas salen por una salida de clasificador central. [ 2 ] Los molinos de chorro espiral alcanzan habitualmente diámetros medianos volumétricos (D50) de 1 a 10 μm sin contacto del producto con superficies de molienda mecánicas, lo que hace que la tecnología sea atractiva para materiales de alta pureza y sensibles a la abrasión. [ 5 ]

Los principales parámetros del proceso son la presión del gas de molienda, la velocidad de alimentación y la relación entre ambos; aumentar la presión o disminuir la velocidad de alimentación generalmente produce una distribución de tamaño de partícula más fina. [ 5 ] Debido a que el gas en expansión se enfría al salir de las boquillas, la molienda por chorro genera mucha menos tensión térmica que los molinos mecánicos, lo que permite la micronización de principios activos termolábiles y de bajo punto de fusión. Sin embargo, el alto aporte de energía específica puede inducir amorfización superficial , deformación de la red cristalina y cambios en la energía superficial que afectan la procesabilidad y la estabilidad posteriores. [ 8 ]

For highly potent compounds — such as steroidal hormones, cytotoxic oncology actives, and antibody–drug conjugate payloads — jet mills are operated inside containment isolators meeting occupational exposure limits in the nanogram-per-cubic-metre range. Methods like crushing and cutting are also used for reducing particle diameter, but produce more rough particles compared to the two previous techniques (and are therefore the early stages of the micronization process). Crushing employs hammer-like tools to break the solid into smaller particles by means of impact. Cutting uses sharp blades to cut the rough solid pieces into smaller ones.

In pharmaceutical jet milling, the specific energy (energy input per unit mass of feed) is the principal factor governing the resulting particle size and is used as the basis for scaling the process from laboratory to commercial manufacture.[9]

Wet media milling (nanocrystal technology)

In wet media milling, the drug substance is suspended in an aqueous solution containing a stabilizing surfactant or polymer and circulated through a chamber filled with small (typically 0.2–0.5 mm) ceramic, glass, or polymer-coated beads. Bead-on-bead and bead-on-particle impacts progressively reduce the drug particle size to the 100–400 nm range, while the stabilizer adsorbs onto newly created surfaces and prevents agglomeration.[10]

The technology, commercialized as NanoCrystal by Elan Drug Technologies (later Alkermes), underpins several U.S. Food and Drug Administration–approved products, including sirolimus (Rapamune oral tablet, approved 2000), aprepitant (Emend, 2003), fenofibrate (Tricor 145 mg, 2004; Triglide, 2005), and megestrol acetate (Megace ES, 2005).[11]

High-pressure homogenization

In high-pressure homogenization (HPH), a coarse drug suspension is forced at pressures of 100–2000 bar through a narrow gap (typically a few micrometres wide), where particles are disintegrated by cavitation, shear, and particle–particle collisions.[12] The technique can be operated in water (DissoCubes platform) or in non-aqueous or water-reduced media (Nanopure platform), the latter being useful for hydrolytically unstable compounds.[13]

Unlike dry jet milling, both wet milling and HPH yield aqueous nanosuspensions that can be dosed directly as liquids or converted to solid dosage forms by spray drying, freeze drying, or granulation. Both technologies are scalable to commercial volumes and are compatible with cGMP aseptic processing for parenteral products.[10]

Dry co-micronization

Dry co-micronization is a nanomilling approach in which the drug substance is milled in a dry state together with GRAS excipients in a single unit operation. The excipients form a protective dispersion matrix around the sub-micron drug particles, preventing the surface-energy-driven reaggregation that otherwise dominates dry submicron powders, and yielding a free-flowing powder that can be tableted or encapsulated without further drying or downstream processing.[14]

The most widely commercialized dry co-micronization platform is SoluMatrix Fine Particle Technology, developed by iCeutica and acquired in 2011 by Iroko Pharmaceuticals. The platform has been used to formulate three U.S. Food and Drug Administration–approved low-dose non-steroidal anti-inflammatory drugs: Zorvolex (diclofenac, approved October 2013), Tivorbex (indomethacin, approved February 2014), and Vivlodex (meloxicam, approved October 2015). Each product was approved at a total daily dose 20–35% below the equivalent conventionally-formulated NSAID, on the basis that the increased dissolution rate of sub-micron particles permits comparable analgesic efficacy at lower systemic exposure.[15]

Unlike wet media milling, dry co-micronization requires no aqueous suspension or downstream drying step, shortening the unit-operation chain at the cost of constraining the formulation to excipients compatible with high-energy dry impact.

Supercritical fluid methods

Supercritical fluid precipitation techniques produce micronized particles by inducing supersaturation in a supercritical-fluid solution, leading to controlled precipitation of individual particles. The three most widely applied variants are the RESS process (Rapid Expansion of Supercritical Solutions), the SAS method (Supercritical Anti-Solvent) and the PGSS method (Particles from Gas Saturated Solutions), each described in the subsections below.

Supercritical carbon dioxide (scCO2) is the most commonly used medium because it is chemically inert, has easily accessible critical-point parameters, and can be used to obtain either crystalline or amorphous micronized forms.[16][17]

El tamaño y la morfología de las partículas están controlados tanto por parámetros macroscópicos como la geometría de la boquilla y el caudal, como por efectos a nivel molecular de la presión, la temperatura, la concentración del soluto y la relación antisolvente/solvente. Estas condiciones influyen en la cinética de nucleación y pueden impulsar transformaciones polimórficas o amorfas durante la formación de partículas. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

En comparación con la trituración mecánica, los métodos de fluidos supercríticos generalmente producen distribuciones de tamaño de partícula más estrechas y una morfología de partícula más consistente, [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] y las presiones y temperaturas de operación relativamente suaves permiten el procesamiento de compuestos termolábiles . El uso de CO 2 como disolvente también evita los disolventes orgánicos inflamables y tóxicos requeridos por algunos métodos de precipitación convencionales. [ 24 ]

RESS

En el caso de RESS (Expansión Rápida de Soluciones Supercríticas), el fluido supercrítico se utiliza para disolver el material sólido a alta presión y temperatura, formando así una fase supercrítica homogénea . Posteriormente, la mezcla se expande a través de una boquilla para formar partículas más pequeñas. Inmediatamente después de salir de la boquilla, se produce una rápida expansión que reduce la presión. Esta presión cae por debajo de la presión supercrítica, lo que provoca que el fluido supercrítico —generalmente dióxido de carbono— vuelva al estado gaseoso. Este cambio de fase disminuye drásticamente la solubilidad de la mezcla y da como resultado la precipitación de partículas. [ 25 ] Cuanto menor sea el tiempo que tarda la solución en expandirse y el soluto en precipitar, más estrecha será la distribución del tamaño de partícula. Los tiempos de precipitación más rápidos también tienden a dar como resultado diámetros de partícula más pequeños. [ 26 ]

SAS

En el método SAS (Supercritical Anti-Solvent), el material sólido se disuelve en un disolvente orgánico. A continuación, se añade el fluido supercrítico como antisolvente, lo que disminuye la solubilidad del sistema. Como resultado, se forman partículas de pequeño diámetro. [ 23 ] Existen varios submétodos del SAS que difieren en la forma de introducir el fluido supercrítico en la solución orgánica. [ 27 ]

PGSS

En el método PGSS (Partículas a partir de Soluciones Saturadas con Gas), el material sólido se funde y el fluido supercrítico se disuelve en él. [ 28 ] Sin embargo, en este caso, la solución se fuerza a expandirse a través de una boquilla, y de esta manera se forman nanopartículas . El método PGSS tiene la ventaja de que, debido al fluido supercrítico, el punto de fusión del material sólido se reduce. Por lo tanto, el sólido se funde a una temperatura más baja que la temperatura de fusión normal a presión ambiente .

Fundamento: velocidad de disolución y biodisponibilidad

La principal motivación para micronizar sólidos farmacéuticos es acelerar su disolución en fluidos biológicos. Para un fármaco administrado en forma sólida, la biodisponibilidad depende de la velocidad a la que el fármaco sólido se disuelve en el tracto gastrointestinal en relación con la velocidad a la que el fármaco disuelto atraviesa las membranas intestinales. [ 29 ]

La ecuación de Noyes-Whitney , formulada en 1897, expresa la velocidad de disolución como

dmetrodt=D⋅A⋅(dos−do)h{\displaystyle {\frac {dm}{dt}}={\frac {D\cdot A\cdot (C_{s}-C)}{h}}}

donde dm/dt es la velocidad de disolución de la masa, D el coeficiente de difusión, A el área superficial del sólido en contacto con el medio de disolución, C s la solubilidad de saturación, C la concentración global y h el espesor de la capa de difusión sin agitar. [ 30 ] Debido a que A escala inversamente con el diámetro de la partícula, reducir el diámetro medio de aproximadamente 50 μm a 5 μm aumenta el área superficial disponible aproximadamente diez veces y produce un aumento correspondiente en la velocidad de disolución a solubilidad constante. [ 31 ] En diámetros submicrométricos, C s aumenta según la ecuación de Ostwald-Freundlich , proporcionando una contribución termodinámica adicional a la disolución. [ 31 ]

Según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS), los fármacos se clasifican por su solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal. La micronización ofrece el mayor beneficio clínico para los compuestos de clase II del BCS (baja solubilidad, alta permeabilidad), donde la absorción se limita a la velocidad de disolución, no a la permeación de la membrana. Para los compuestos de clase III y IV del BCS, en los que la permeabilidad es el factor limitante, la reducción del tamaño de partícula por sí sola produce pocos cambios en la biodisponibilidad y debe combinarse con potenciadores de la permeación o estrategias de administración alternativas. [ 29 ] [ 31 ]

Limitaciones de la micronización mecánica

Aunque la micronización mecánica es la técnica industrial más utilizada, la alta energía específica que proporciona la molienda puede alterar las propiedades del estado sólido del principio activo más allá de la simple reducción de tamaño. La consecuencia más ampliamente documentada es la conversión parcial del material cristalino al estado amorfo en las superficies de las partículas recién creadas. Debido a que el estado amorfo tiene mayor energía libre, mayor higroscopicidad y una disolución más rápida que el cristal original, la amorfización de la superficie puede modificar el comportamiento de disolución, acelerar la absorción de humedad y recristalizar de forma incontrolable durante el almacenamiento, alterando así las propiedades que se pretendían obtener con la micronización. [ 32 ] [ 8 ]

El estrés mecánico también puede impulsar la conversión polimórfica entre formas cristalinas o inducir la conversión de fases anhidras a hidratadas (y viceversa). La fuerza impulsora termodinámica la proporciona la energía mecánica acumulada absorbida por la red; en algunos casos, el producto molido pasa por un intermedio amorfo antes de recristalizarse en un polimorfo diferente al del material de partida. [ 33 ] Debido a que los diferentes polimorfos e hidratos tienen diferente solubilidad, velocidad de disolución y biodisponibilidad, la conversión polimórfica inducida por la molienda es un atributo de calidad crítico que debe ser monitoreado mediante técnicas como la difracción de rayos X de polvo , la calorimetría diferencial de barrido y la espectroscopia Raman . [ 32 ] [ 33 ]

Una consecuencia distinta es que las partículas recién molidas presentan una alta energía superficial y adquieren una carga triboeléctrica sustancial debido al contacto repetido partícula-pared y partícula-partícula durante la molienda y la manipulación posterior. Las fuerzas electrostáticas resultantes impulsan la aglomeración, complican la uniformidad de la mezcla y, en las formulaciones de inhaladores de polvo seco , provocan una variación en la fracción de partículas finas durante el almacenamiento a medida que el polvo se relaja hacia el equilibrio termodinámico. [ 8 ] Para mitigar estos efectos, los principios activos micronizados destinados a aplicaciones de alta sensibilidad se someten habitualmente a una etapa de acondicionamiento posterior a la molienda, en la que el polvo se expone a humedad controlada o a vapor de disolvente durante horas o días para permitir la relajación superficial, la recristalización parcial y la reducción de la energía mecánica almacenada antes de la formulación. [ 32 ]

La micronización mecánica generalmente no es adecuada para principios activos biológicos como las proteínas, ya que las tensiones de alta energía de la molienda por chorro pueden causar desnaturalización; el secado por pulverización con excipientes estabilizadores es la vía que se suele utilizar para producir polvos secos inhalables de productos biológicos. [ 34 ]

Caracterización del tamaño de partícula

Debido a que los polvos micronizados son heterogéneos tanto en tamaño como en forma, el "tamaño de partícula" se define operacionalmente como un diámetro esférico equivalente: el diámetro de una esfera que produciría la misma respuesta en una técnica de medición determinada. Por lo tanto, diferentes técnicas arrojan diferentes diámetros equivalentes para el mismo polvo, y una especificación completa generalmente informa tanto el método de medición como los descriptores estadísticos de la distribución. [ 35 ]

La técnica dominante para la micronización farmacéutica es la difracción láser , estandarizada internacionalmente por la norma ISO 13320 y armonizada en el capítulo general <429> de la Farmacopea de los Estados Unidos, Medición del tamaño de partícula mediante difracción de luz , y en textos equivalentes de la Farmacopea Europea y la Farmacopea Japonesa . [ 36 ] [ 37 ] La difracción láser mide el patrón de intensidad angular producido cuando una dispersión de partículas diluida se ilumina con una fuente de luz coherente, y aplica la teoría óptica de Mie o Fraunhofer para invertir el patrón en una distribución de tamaño ponderada por volumen. El método es aplicable desde aproximadamente 0,1 μm hasta 3 mm, cubre todo el rango de tamaño de la micronización farmacéutica y es no destructivo y rápido. [ 36 ] [ 35 ]

La distribución se resume comúnmente mediante las estadísticas D ponderadas por volumen: D10, D50 (el diámetro mediano volumétrico, igual al diámetro mediano másico para partículas de densidad uniforme) y D90, que indican los diámetros por debajo de los cuales se encuentra el 10 %, el 50 % y el 90 % del volumen acumulado de partículas. Un parámetro derivado, el intervalo —definido como (D90 − D10) / D50— cuantifica la amplitud de la distribución; los principios activos farmacéuticos micronizados utilizados en formulaciones de inhaladores de polvo seco suelen tener como objetivo un D50 de 1 a 5 μm y un intervalo de aproximadamente 1 a 2. [ 35 ]

La difracción láser se suele combinar con técnicas complementarias elegidas para la propiedad que se desea controlar: análisis dinámico de imágenes y microscopía electrónica de barrido para la forma de las partículas y la morfología de la superficie; medición de adsorción de gas Brunauer-Emmett-Teller para el área superficial específica, que es inversamente proporcional al diámetro efectivo de las partículas y es más sensible a la fracción más fina que los métodos ponderados por volumen; [ 38 ] y dispersión dinámica de luz o fraccionamiento de flujo de campo por sedimentación para fracciones de submicrones y nanopartículas fuera del límite inferior de la difracción láser. [ 35 ]

Aplicaciones

Productos farmacéuticos para inhalación

En la fabricación de polvos secos farmacéuticos, la molienda por chorro y el secado por pulverización son las dos tecnologías de ingeniería de partículas establecidas; la molienda por chorro es un método de conminución descendente, mientras que el secado por pulverización es un proceso ascendente que atomiza una solución o suspensión de API en gotas que se secan rápidamente hasta convertirse en partículas sólidas. [ 34 ] Se han explorado alternativas emergentes como el secado por pulverización-liofilización, la congelación de película delgada y el secado por pulverización asistido por supercríticos para la micronización, pero no están ampliamente implementadas y tienen una capacidad de escalado limitada. [ 34 ]

La micronización es esencial para casi todas las terapias de inhalación comercializadas , incluidos los inhaladores de polvo seco (IPS), los inhaladores de dosis medida (IDM) y las suspensiones nebulizadas. La deposición del fármaco en el pulmón está determinada por el diámetro aerodinámico de las partículas inhaladas: las partículas de más de aproximadamente 5 μm impactan en la orofaringe y las vías respiratorias superiores, mientras que las partículas de menos de aproximadamente 1 μm se exhalan en su mayoría. El rango de 1 a 5 μm, a menudo denominado "fracción respirable", se deposita en las vías respiratorias conductoras y la región alveolar por sedimentación y difusión . [ 39 ] [ 40 ]

To achieve this size range with the narrow distribution required for reproducible lung dose, inhalation actives — including corticosteroids such as fluticasone propionate and budesonide, β2-agonists such as salbutamol (albuterol) and salmeterol, and anticholinergics such as tiotropium bromide — are routinely micronized by spiral jet milling. In DPI formulations the micronized active is then blended with larger (typically 50–200 μm) carrier particles, most commonly α-lactose monohydrate, from which the drug detaches on inhalation.[41]

The high surface energy and amorphous content generated by jet milling can cause inhalation powders to cohere or to recrystallize on storage, altering aerosol performance over time. Manufacturers therefore typically condition micronized inhalation actives for example by controlled exposure to humidity or solvent vapour to relax surface disorder before formulation.[41]

Carrier-based dry powder inhaler formulations require an API with a stable crystalline structure that can withstand the stress of milling, whereas spray drying can yield amorphous particles with faster dissolution than crystalline micronized forms.[34]

Other

Progesterone is a notable example. Because progesterone is poorly water-soluble and has limited absorption from the gastrointestinal tract in its native crystalline form, micronization to particle diameters of approximately 5–10 μm substantially increases its oral bioavailability.[42] Micronized progesterone is the active ingredient in the U.S. Food and Drug Administration–approved product Prometrium, indicated for use in hormone replacement therapy in postmenopausal women receiving conjugated estrogens and for the treatment of secondary amenorrhea.[43]

References

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