Micronización

La micronización es el proceso de reducir el diámetro promedio de las partículas de un material sólido, generalmente al rango de micrómetros y, en algunos casos, al de nanómetros . Es una forma de trituración y una operación unitaria fundamental en la fabricación de principios activos farmacéuticos , ingredientes alimentarios, pigmentos, agroquímicos y otros productos químicos finos, donde la velocidad de disolución, la uniformidad del contenido o el comportamiento del aerosol dependen del tamaño de las partículas.

La micronización industrial se lleva a cabo mediante diversas familias tecnológicas. Los métodos de conminución mecánica —en particular la molienda por chorro de aire y la molienda criogénica— predominan en la producción farmacéutica comercial y operan bajo las normativas vigentes de buenas prácticas de fabricación, como la ICH Q7 . Para partículas submicrométricas, necesarias para fármacos poco solubles en agua, la molienda húmeda con perlas , la homogeneización a alta presión y la co-molienda en seco producen suspensiones y polvos nanocristalinos. Los métodos de precipitación con fluidos supercríticos , incluidos RESS , SAS y PGSS , ofrecen un control morfológico más preciso para compuestos termolábiles.

La principal justificación para la micronización en aplicaciones farmacéuticas es la relación inversa entre el diámetro de partícula y el área superficial en la ecuación de Noyes-Whitney : la reducción del tamaño de partícula acelera la disolución y, para fármacos poco solubles de las clases II y IV del BCS , puede mejorar sustancialmente la biodisponibilidad . Otras aplicaciones importantes incluyen formulaciones de polvo seco e inhaladores de dosis medida , donde se requiere un diámetro aerodinámico en el rango de 1 a 5 μm para la deposición pulmonar. El tamaño de partícula después de la micronización se mide comúnmente mediante difracción láser según el capítulo general <429> de la USP y la norma armonizada ISO 13320, y se informa como las estadísticas D10, D50 y D90 ponderadas por volumen.

La micronización mecánica de alta energía puede introducir amorfización superficial , conversión polimórfica y carga triboeléctrica , todo lo cual afecta la estabilidad y la procesabilidad posteriores y a menudo requiere un acondicionamiento posterior al fresado para su control.

La reducción de tamaño lograda mediante la micronización mecánica depende tanto del molino como del material que se muele. El comportamiento de rotura de un material se puede caracterizar mediante parámetros derivados de ensayos de impacto de partículas individuales, que cuantifican la resistencia de una partícula a la fractura y la energía específica mínima que puede absorber sin romperse; estos permiten describir la probabilidad de rotura de diferentes materiales mediante una curva maestra común. ^{[ 1 ]}

La conminución mecánica es la familia de técnicas dominante para la micronización industrial. El proceso generalmente comienza con la reducción del tamaño grueso —trituración con molinos de martillos o de impacto y corte con molinos de cuchillas— que produce material de alimentación en el rango de milímetros a micrómetros gruesos a partir de sólidos a granel. Los molinos de bolas convencionales , en los que un tambor giratorio cargado con medios de molienda de acero o cerámica reduce la alimentación por impacto y abrasión, se utilizan ampliamente para la molienda en el rango de 50 a 500 μm, pero generalmente no logran tamaños de partícula a escala micrométrica por sí solos. ^{[ 2 ]} La micronización verdadera al rango de 1 a 10 μm se logra mediante técnicas mecánicas de mayor energía, principalmente molienda por chorro para polvos secos y molienda húmeda con perlas u homogeneización a alta presión para suspensiones acuosas, que se describen en las siguientes secciones. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

La micronización farmacéutica industrial está dominada por métodos de conminución mecánica, en particular la molienda por chorro de aire (también llamada molienda por energía fluida) y la molienda criogénica. Estos métodos mecánicos abarcan desde lotes de desarrollo a nivel de gramos hasta campañas comerciales de varias toneladas métricas y operan bajo las regulaciones de buenas prácticas de fabricación actuales (cGMP), como 21 CFR Parte 211 e ICH Q7. ^{[ 4 ] [ 3 ]}

La elección de la tecnología de micronización depende de las propiedades físicas del principio activo farmacéutico. La molienda por chorro de aire produce distribuciones de tamaño de partícula log-normales estrechas, típicamente con D50 inferior a 5 µm y un rango ≤ 2, y es el método estándar para productos de inhalación en polvo seco y sólidos orales poco solubles. La molienda criogénica se utiliza para compuestos elásticos y sensibles al calor, donde la molienda por chorro a temperatura ambiente causaría degradación térmica o una rotura insuficiente de las partículas. ^{[ 3 ]}

Las técnicas de precipitación con fluidos supercríticos producen partículas micronizadas mediante la inducción de sobresaturación en una solución de fluido supercrítico, lo que da lugar a la precipitación controlada de partículas individuales. Las tres variantes más utilizadas son el proceso RESS (Expansión Rápida de Soluciones Supercríticas), el método SAS (Antisolvente Supercrítico) y el método PGSS (Partículas a partir de Soluciones Saturadas con Gas), cada una de las cuales se describe en las subsecciones siguientes.

El dióxido de carbono supercrítico (scCO₂ ₎ es el medio más utilizado porque es químicamente inerte, tiene parámetros de punto crítico fácilmente accesibles y puede utilizarse para obtener formas micronizadas cristalinas o amorfas. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

El tamaño y la morfología de las partículas están controlados tanto por parámetros macroscópicos como la geometría de la boquilla y el caudal, como por efectos a nivel molecular de la presión, la temperatura, la concentración del soluto y la relación antisolvente/solvente. Estas condiciones influyen en la cinética de nucleación y pueden impulsar transformaciones polimórficas o amorfas durante la formación de partículas. ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

En comparación con la trituración mecánica, los métodos de fluidos supercríticos generalmente producen distribuciones de tamaño de partícula más estrechas y una morfología de partícula más consistente, ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} y las presiones y temperaturas de operación relativamente suaves permiten el procesamiento de compuestos termolábiles . El uso de CO ₂ como disolvente también evita los disolventes orgánicos inflamables y tóxicos requeridos por algunos métodos de precipitación convencionales. ^{[ 24 ]}

La principal motivación para micronizar sólidos farmacéuticos es acelerar su disolución en fluidos biológicos. Para un fármaco administrado en forma sólida, la biodisponibilidad depende de la velocidad a la que el fármaco sólido se disuelve en el tracto gastrointestinal en relación con la velocidad a la que el fármaco disuelto atraviesa las membranas intestinales. ^{[ 29 ]}

La ecuación de Noyes-Whitney , formulada en 1897, expresa la velocidad de disolución como

${\displaystyle {\frac {dm}{dt}}={\frac {D\cdot A\cdot (C_{s}-C)}{h}}}$

donde dm/dt es la velocidad de disolución de la masa, D el coeficiente de difusión, A el área superficial del sólido en contacto con el medio de disolución, C _s la solubilidad de saturación, C la concentración global y h el espesor de la capa de difusión sin agitar. ^{[ 30 ]} Debido a que A escala inversamente con el diámetro de la partícula, reducir el diámetro medio de aproximadamente 50 μm a 5 μm aumenta el área superficial disponible aproximadamente diez veces y produce un aumento correspondiente en la velocidad de disolución a solubilidad constante. ^{[ 31 ]} En diámetros submicrométricos, C _s aumenta según la ecuación de Ostwald-Freundlich , proporcionando una contribución termodinámica adicional a la disolución. ^{[ 31 ]}

Según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS), los fármacos se clasifican por su solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal. La micronización ofrece el mayor beneficio clínico para los compuestos de clase II del BCS (baja solubilidad, alta permeabilidad), donde la absorción se limita a la velocidad de disolución, no a la permeación de la membrana. Para los compuestos de clase III y IV del BCS, en los que la permeabilidad es el factor limitante, la reducción del tamaño de partícula por sí sola produce pocos cambios en la biodisponibilidad y debe combinarse con potenciadores de la permeación o estrategias de administración alternativas. ^{[ 29 ] [ 31 ]}

Aunque la micronización mecánica es la técnica industrial más utilizada, la alta energía específica que proporciona la molienda puede alterar las propiedades del estado sólido del principio activo más allá de la simple reducción de tamaño. La consecuencia más ampliamente documentada es la conversión parcial del material cristalino al estado amorfo en las superficies de las partículas recién creadas. Debido a que el estado amorfo tiene mayor energía libre, mayor higroscopicidad y una disolución más rápida que el cristal original, la amorfización de la superficie puede modificar el comportamiento de disolución, acelerar la absorción de humedad y recristalizar de forma incontrolable durante el almacenamiento, alterando así las propiedades que se pretendían obtener con la micronización. ^{[ 32 ] [ 8 ]}

El estrés mecánico también puede impulsar la conversión polimórfica entre formas cristalinas o inducir la conversión de fases anhidras a hidratadas (y viceversa). La fuerza impulsora termodinámica la proporciona la energía mecánica acumulada absorbida por la red; en algunos casos, el producto molido pasa por un intermedio amorfo antes de recristalizarse en un polimorfo diferente al del material de partida. ^{[ 33 ]} Debido a que los diferentes polimorfos e hidratos tienen diferente solubilidad, velocidad de disolución y biodisponibilidad, la conversión polimórfica inducida por la molienda es un atributo de calidad crítico que debe ser monitoreado mediante técnicas como la difracción de rayos X de polvo , la calorimetría diferencial de barrido y la espectroscopia Raman . ^{[ 32 ] [ 33 ]}

Una consecuencia distinta es que las partículas recién molidas presentan una alta energía superficial y adquieren una carga triboeléctrica sustancial debido al contacto repetido partícula-pared y partícula-partícula durante la molienda y la manipulación posterior. Las fuerzas electrostáticas resultantes impulsan la aglomeración, complican la uniformidad de la mezcla y, en las formulaciones de inhaladores de polvo seco , provocan una variación en la fracción de partículas finas durante el almacenamiento a medida que el polvo se relaja hacia el equilibrio termodinámico. ^{[ 8 ]} Para mitigar estos efectos, los principios activos micronizados destinados a aplicaciones de alta sensibilidad se someten habitualmente a una etapa de acondicionamiento posterior a la molienda, en la que el polvo se expone a humedad controlada o a vapor de disolvente durante horas o días para permitir la relajación superficial, la recristalización parcial y la reducción de la energía mecánica almacenada antes de la formulación. ^{[ 32 ]}

La micronización mecánica generalmente no es adecuada para principios activos biológicos como las proteínas, ya que las tensiones de alta energía de la molienda por chorro pueden causar desnaturalización; el secado por pulverización con excipientes estabilizadores es la vía que se suele utilizar para producir polvos secos inhalables de productos biológicos. ^{[ 34 ]}

Debido a que los polvos micronizados son heterogéneos tanto en tamaño como en forma, el "tamaño de partícula" se define operacionalmente como un diámetro esférico equivalente: el diámetro de una esfera que produciría la misma respuesta en una técnica de medición determinada. Por lo tanto, diferentes técnicas arrojan diferentes diámetros equivalentes para el mismo polvo, y una especificación completa generalmente informa tanto el método de medición como los descriptores estadísticos de la distribución. ^{[ 35 ]}

La técnica dominante para la micronización farmacéutica es la difracción láser , estandarizada internacionalmente por la norma ISO 13320 y armonizada en el capítulo general <429> de la Farmacopea de los Estados Unidos, Medición del tamaño de partícula mediante difracción de luz , y en textos equivalentes de la Farmacopea Europea y la Farmacopea Japonesa . ^{[ 36 ] [ 37 ]} La difracción láser mide el patrón de intensidad angular producido cuando una dispersión de partículas diluida se ilumina con una fuente de luz coherente, y aplica la teoría óptica de Mie o Fraunhofer para invertir el patrón en una distribución de tamaño ponderada por volumen. El método es aplicable desde aproximadamente 0,1 μm hasta 3 mm, cubre todo el rango de tamaño de la micronización farmacéutica y es no destructivo y rápido. ^{[ 36 ] [ 35 ]}

La distribución se resume comúnmente mediante las estadísticas D ponderadas por volumen: D10, D50 (el diámetro mediano volumétrico, igual al diámetro mediano másico para partículas de densidad uniforme) y D90, que indican los diámetros por debajo de los cuales se encuentra el 10 %, el 50 % y el 90 % del volumen acumulado de partículas. Un parámetro derivado, el intervalo —definido como (D90 − D10) / D50— cuantifica la amplitud de la distribución; los principios activos farmacéuticos micronizados utilizados en formulaciones de inhaladores de polvo seco suelen tener como objetivo un D50 de 1 a 5 μm y un intervalo de aproximadamente 1 a 2. ^{[ 35 ]}

La difracción láser se suele combinar con técnicas complementarias elegidas para la propiedad que se desea controlar: análisis dinámico de imágenes y microscopía electrónica de barrido para la forma de las partículas y la morfología de la superficie; medición de adsorción de gas Brunauer-Emmett-Teller para el área superficial específica, que es inversamente proporcional al diámetro efectivo de las partículas y es más sensible a la fracción más fina que los métodos ponderados por volumen; ^{[ 38 ]} y dispersión dinámica de luz o fraccionamiento de flujo de campo por sedimentación para fracciones de submicrones y nanopartículas fuera del límite inferior de la difracción láser. ^{[ 35 ]}