Midkine

La midkina (MK o MDK), también conocida como factor promotor del crecimiento de neuritas 2 (NEGF2), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MDK . ^{[ 5 ]}

La midkina es un factor de crecimiento básico de bajo peso molecular que se une a la heparina y forma una familia con la pleiotrofina (NEGF1, con un 46 % de homología con MK). Es una proteína no glicosilada, compuesta por dos dominios unidos por puentes disulfuro . Es un producto génico importante para el desarrollo, sensible al ácido retinoico, que se induce fuertemente durante la mitad de la gestación, de ahí su nombre . En el adulto normal, se encuentra principalmente en ciertos tejidos y se induce fuertemente durante la oncogénesis , la inflamación y la reparación tisular.

MK es pleiotrópico , capaz de ejercer actividades como proliferación celular , migración celular , angiogénesis y fibrinólisis . Se considera que su receptor es un complejo molecular que contiene la tirosina fosfatasa zeta de tipo receptor ( PTPζ ), la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad ( LRP1 ), la quinasa de la leucemia anaplásica ( ALK ) y sindecanos . ^{[ 6 ]}

MK parece potenciar las actividades angiogénicas y proliferativas de las células cancerosas. ^{[ 7 ]} Se ha observado que la expresión de MK (ARNm y expresión proteica) está elevada en múltiples tipos de cáncer, como neuroblastoma , glioblastoma , tumores de Wilms , carcinomas papilares de tiroides , ^{[ 7 ]} cánceres colorrectales, de hígado, ovario, vejiga, mama, pulmón, esófago, estómago y próstata . ^{[ 8 ]} El MK sérico en individuos sanos suele ser inferior a 0,5-0,6  ng/ml, mientras que los pacientes con estas neoplasias malignas presentan niveles mucho más elevados. En algunos casos, estos niveles elevados de MK también indican un peor pronóstico de la enfermedad, como en el neuroblastoma, el glioblastoma y los carcinomas de vejiga. ^{[ 9 ]} En el neuroblastoma, por ejemplo, los niveles de MK están elevados aproximadamente tres veces en la etapa 4 del cáncer (una de las etapas finales) que en la etapa 1. ^{[ 9 ]}

En el neuroblastoma, se ha encontrado que MK se sobreexpresa en las células cancerosas que son resistentes a los fármacos quimioterapéuticos. ^{[ 10 ] [ 11 ]} La resistencia a la quimioterapia parece ser reversible mediante la administración de fármacos quimiorresensibilizadores, como el verapamilo, ^{[ 12 ]} que actúa no a través de la alteración de MK, sino inhibiendo la bomba de glicoproteína P que exporta citotoxinas fuera de las células. ^{[ 13 ]} Dado que los fármacos quimioterapéuticos son citotóxicos, los fármacos administrados también son exportados por esta bomba, lo que hace que la quimioterapia sea ineficaz. ^{[ 13 ]} Se ha encontrado que cuando las células de neuroblastoma que son resistentes a la quimioterapia se cultivan en cocultivo con el tipo silvestre (WT), o células sensibles a la quimioterapia, la resistencia a la quimioterapia se confiere a las células de tipo silvestre, y por lo tanto no ocurre muerte celular o senescencia en ninguno de los tipos de células, ^{[ 10 ]} a pesar del tratamiento quimioterapéutico. Se ha identificado a MK como uno de los factores que "transfiere" esta quimiorresistencia de las células resistentes a las células WT. ^{[ 11 ]}

MK es una proteína secretada y, por lo tanto, se encuentra en el microambiente (medio) de las células de neuroblastoma resistentes. ^{[ 11 ]} Tras experimentos de cocultivo y la determinación de que MK era uno de los factores que confería quimiorresistencia al tipo celular silvestre no resistente, ^{[ 11 ]} se transfectó el gen de MK en células WT para determinar si, al sobreexpresarse MK en las propias células WT, estas se volverían resistentes a la quimioterapia independientemente de la influencia de las células resistentes. Las pruebas confirmaron además que MK aumentaba específicamente la resistencia quimioterapéutica en las células WT-MK transfectadas en comparación con las células WT normales, lo que confirma las propiedades de quimiorresistencia específicas de MK. ^{[ 10 ]}

Además, se estudió el mecanismo de dicha actividad antiapoptótica (antimuerte celular), específicamente utilizando el quimioterapéutico Doxorrubicina (Adriamicina) en células de osteosarcoma (Saos2). ^{[ 10 ]} La Doxorrubicina actúa poniendo a las células cancerosas descontroladas en un estado senescente. MK, en células transfectadas con WT-MK en comparación con células WT, pareció activar PKB (Akt), mTOR y la proteína Bad, mientras que inactivó la caspasa-3. ^{[ 10 ]} PKB, mTOR y Bad son elementos asociados con la vía de supervivencia del ciclo celular, mientras que la caspasa-3 es importante en la vía apoptótica (muerte celular). ^{[ 10 ]} Esto indica que MK hizo que las células iniciaran la vía de supervivencia (a través de la activación de PKB, mTOR y Bad) e inhibiera la vía senescente o apoptótica (a través de la inhibición de la caspasa-3) ^{[ 10 ]} fomentando la quimiorresistencia observada en las células resistentes y en los experimentos de cocultivo. La activación e inhibición de estos factores específicos mantiene claramente la inmortalidad inherente a las células cancerosas y, en particular, a los tipos celulares resistentes. Sin embargo, Stat-3, otro factor de la vía de supervivencia, no parece presentar cambios en su activación entre las células de tipo silvestre y las células WT transfectadas con MK, ^{[ 10 ]} como se creía inicialmente en un estudio previo. ^{[ 11 ]}

MK podría ser un objetivo indirecto para el tratamiento del cáncer debido a sus propiedades de proliferación cancerosa. ^{[ 14 ]} Se han creado fármacos denominados aptámeros anticancerígenos para inhibir las proteínas implicadas en la "activación" de las células cancerosas por MK. En concreto, se ha elegido la proteína de la matriz extracelular (MEC) nucleolina como objetivo, con un aptámero que se une a ella e impide que MK se transporte al núcleo de las células cancerosas, evitando así que la proteína potencie las propiedades cancerosas de la célula. ^{[ 14 ]} Miyakawa et al. han establecido con éxito el método para preparar aptámeros de ARN específicos para MDK ^{[ 15 ]} mediante el uso de midkina recombinante ^{[ 16 ]} y pleiotrofina . ^{[ 17 ]}

Mdk también es un antígeno tumoral capaz de inducir respuestas de células T CD8 y CD4 (Kerzerho et al . 2010 Journal of Immunology). ^{[ 18 ]}

La midkina se une a la nucleolina de la superficie celular como un receptor de baja afinidad. Esta unión puede inhibir la infección por VIH. ^{[ 19 ]}

• En la película japonesa " L: Cambia el mundo ", el midkine se utiliza como un elemento argumental importante, ya que se emplea en una vacuna para tratar la propagación del virus del Ébola combinado con la gripe .

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P21741 (Midkine) en el PDBe-KB .