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Migalastat

Migalastat , vendido bajo la marca Galafold , es un medicamento utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Fabry , un trastorno genético poco común. [ 5 ] [ 7 ] Migalasta...

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Migalastat , vendido bajo la marca Galafold , es un medicamento utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Fabry , un trastorno genético poco común. [ 5 ] [ 7 ] Migalastat es una chaperona farmacológica de la alfa-galactosidasa A (alfa-Gal A). [ 5 ] Fue desarrollado por Amicus Therapeutics .

Las reacciones adversas más comunes a los medicamentos incluyen dolor de cabeza, irritación nasal y de garganta (nasofaringitis), infección del tracto urinario, náuseas y fiebre (pirexia). [ 7 ]

Migalastat fue autorizado para uso médico en la Unión Europea en mayo de 2016, [ 8 ] [ 6 ] y aprobado para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2018. [ 7 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos lo considera un medicamento de primera clase . [ 9 ]

Usos médicos

En la UE, migalastat está indicado para el tratamiento a largo plazo de personas de 16 años o más con un diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry (deficiencia de alfa-galactosidasa A) y que tienen una mutación susceptible de tratamiento. [ 6 ]

En EE. UU., migalastat está indicado para el tratamiento de adultos con diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry y una variante susceptible del gen de la galactosidasa alfa (GLA) según datos de ensayos in vitro. [ 5 ]

Una mutación "agradable" es aquella que conduce al plegamiento incorrecto de la enzima, pero que, por lo demás, no afectaría significativamente su función. [ 8 ]

Basándose en una prueba in vitro , Amicus Therapeutics ha publicado una lista de 269 mutaciones tratables y casi 600 no tratables. Aproximadamente entre el 35 y el 50 % de las personas con Fabry tienen una mutación tratable. [ 8 ]

Efectos adversos

Las reacciones adversas más comunes a los medicamentos incluyen dolor de cabeza, irritación nasal y de garganta (nasofaringitis), infección del tracto urinario, náuseas y fiebre (pirexia). [ 7 ]

El efecto secundario más común en los ensayos clínicos fue el dolor de cabeza (en aproximadamente el 10 % de las personas que lo tomaron). Los efectos secundarios menos comunes (entre el 1 % y el 10 % de las personas) incluyeron síntomas inespecíficos como mareos, fatiga y náuseas , pero también depresión. No fue posible evaluar los posibles efectos secundarios raros debido al bajo número de sujetos en los ensayos clínicos en los que se midieron los efectos adversos. [ 8 ]

Interacciones

Cuando se combina con agalsidasa alfa o beta intravenosa , que son versiones recombinantes de la enzima α-GalA, migalastat aumenta las concentraciones tisulares de α-GalA funcional hasta cinco veces en comparación con la agalsidasa administrada sola. Migalastat no está diseñado para combinarse con agalsidasa. [ 8 ]

Migalastat no inhibe ni induce las enzimas hepáticas del citocromo P450 ni las proteínas transportadoras y, por lo tanto, se espera que tenga un bajo potencial de interacciones con otros fármacos. [ 8 ]

Farmacología

Mecanismo de acción

La enfermedad de Fabry es un trastorno genético causado por diversas mutaciones de la enzima α-GalA, responsable de la degradación del esfingolípido globotriaosilceramida (Gb3), entre otros glucolípidos y glucoproteínas . Algunas de estas mutaciones provocan un plegamiento incorrecto de la α-GalA, lo que posteriormente impide el control de calidad de las proteínas en el retículo endoplasmático y su degradación. La falta de α-GalA funcional conlleva la acumulación de Gb3 en los vasos sanguíneos y otros tejidos, con una amplia gama de síntomas que incluyen problemas renales, cardíacos y cutáneos. [ 10 ]

Migalastat es un potente inhibidor de α-GalA de administración oral ( CI50 : 4 μM ). [ 10 ] Al unirse a α-GalA defectuosa, modifica su plegamiento hacia la conformación correcta, lo que da como resultado una enzima funcional siempre que la mutación sea viable. [ 8 ] Las moléculas con este mecanismo se denominan chaperonas farmacológicas . [ 10 ] 

Cuando la enzima llega a su destino, el lisosoma , el migalastat se disocia debido al bajo pH y a la abundancia relativa de Gb3 y otros sustratos , dejando a la α-GalA libre para cumplir su función. Dependiendo de la mutación, la CE50 se encuentra entre 0,8  μM y más de 1  mM en modelos celulares. [ 11 ]

Farmacocinética

Migalastat se absorbe casi por completo en el intestino; tomarlo con alimentos disminuye su absorción en aproximadamente un 40%. La biodisponibilidad total es de aproximadamente un 75% cuando se toma sin alimentos. La sustancia no se une a las proteínas del plasma sanguíneo . [ 8 ]

Solo una pequeña fracción de la dosis de migalastat se metaboliza, principalmente en tres O - glucurónidos deshidrogenados (4% de la dosis) y varios metabolitos no especificados (10%). El fármaco se elimina principalmente por la orina (77%) y, en menor medida, por las heces (20%). Prácticamente todos los metabolitos se excretan en la orina. La semivida de eliminación es de tres a cinco horas después de una dosis única. [ 8 ]

Química

D - galactosa , para comparación

El migalastat se utiliza en forma de hidrocloruro , que es un sólido cristalino blanco y soluble en agua. [ 13 ] : 11 La molécula tiene cuatro átomos de carbono asimétricos con la misma estereoquímica que el azúcar D - galactosa , pero carece del primer grupo hidroxilo . Tiene un átomo de nitrógeno en el anillo en lugar de un oxígeno, lo que lo convierte en un iminoazúcar . [ 14 ]

Historia

Migalastat fue aislado como un producto de fermentación de la bacteria Streptomyces lydicus ( cepa PA-5726) en 1988 y llamado 1-deoxigalactonojirimicina . [ 14 ] [ 15 ] En 2004, la FDA de EE. UU. le otorgó la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de la enfermedad de Fabry, [ 16 ] al igual que el CHMP de la Agencia Europea de Medicamentos en 2006. [ 17 ] El patrocinio del medicamento se transfirió varias veces durante los años siguientes: de Amicus Therapeutics a Shire Pharmaceuticals en 2008, de vuelta a Amicus en 2010, a Glaxo en 2011 y nuevamente a Amicus en 2014. [ 18 ]

Entre 2009 y 2015 se realizaron dos ensayos clínicos de fase III con un total de aproximadamente 110 sujetos: uno doble ciego que comparó el fármaco con placebo y otro que lo comparó con α-GalA recombinante sin enmascaramiento. Migalastat estabilizó la función cardíaca y renal durante los 30 meses que duraron estos ensayos. [ 8 ]

The efficacy of migalastat was demonstrated in a six-month, placebo-controlled clinical trial in 45 adults with Fabry disease.[7] In this trial, participants treated with migalastat over six months had a greater reduction in globotriaosylceramide (GL-3) in blood vessels of the kidneys (as measured in kidney biopsy samples) as compared to participants on placebo.[7] The safety of migalastat was studied in four clinical trials which included a total of 139 participants with Fabry disease.[7]

In September 2015, Amicus announced that it would submit a new drug application (NDA) for accelerated approval of migalastat to the FDA by the end of 2015.[19] The CHMP recommended approval in April 2016, but the FDA rejected the application in November for having insufficient data in November 2016.[20] The drug was authorized in the European Union in May 2016.[21] Germany was the first country where migalastat was launched.[21]

Society and culture

Migalastat was authorized for medical use in the European Union in May 2016,[21] and approved for medical use in the United States in August 2018.[7] The FDA granted approval of Galafold to Amicus Therapeutics U.S., Inc.[7]

The US Food and Drug Administration (FDA) granted the application for migalastat priority review and orphan drug designations.[7][16] The European Medicines Agency granted it orphan drug designation in 2006.[22]

References

  1. ↑"Galafold (Amicus Therapeutics Pty Ltd)". tga.gov.au. Retrieved 29 March 2023.
  2. ↑"Prescription medicines: registration of new chemical entities in Australia, 2017". Therapeutic Goods Administration (TGA). 21 June 2022. Retrieved 9 April 2023.
  3. ↑"Prescription medicines and biologicals: TGA annual summary 2017". Therapeutic Goods Administration (TGA). 21 June 2022. Retrieved 31 March 2024.
  4. ↑"Genetic disorders". Health Canada. 9 May 2018. Retrieved 13 April 2024.
  5. 1 2 3 4 "Cápsula de clorhidrato de migalastat de Galafold" . DailyMed . 28 de agosto de 2025. Consultado el 15 de febrero de 2026 .
  6. 1 2 3 "Galafold EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018. Consultado el 16 de septiembre de 2020 .
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 "La FDA aprueba un nuevo tratamiento para un trastorno genético raro, la enfermedad de Fabry" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) (Comunicado de prensa). 10 de agosto de 2018. Archivado del original el 14 de octubre de 2019. Consultado el 15 de febrero de 2026 .Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 "Resumen de las características del producto Galafold" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . Junio ​​de 2016. Archivado del original (PDF) el 22 de abril de 2018. Consultado el 9 de junio de 2016 .
  9. ↑ Aprobaciones de nuevas terapias farmacológicas 2018. Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) (Informe). Enero de 2019. Archivado del original (PDF) el 26 de agosto de 2019. Consultado el 16 de septiembre de 2020 .
  10. 1 2 3 Sánchez-Fernández EM, García Fernández JM, Mellet CO (abril de 2016). "Chaperonas farmacológicas basadas en glucoiméticos para trastornos de almacenamiento lisosomal: lecciones de las enfermedades de Gaucher, gangliosidosis GM1 y Fabry" (PDF) . Chemical Communications . 52 (32): 5497– 5515. doi : 10.1039/C6CC01564F . PMID 27043200 . 
  11. ↑ Benjamin ER, Flanagan JJ, Schilling A, Chang HH, Agarwal L, Katz E, et al. (junio de 2009). "La chaperona farmacológica 1-deoxigalactonojirimicina aumenta los niveles de alfa-galactosidasa A en líneas celulares de pacientes con Fabry". Journal of Inherited Metabolic Disease . 32 (3): 424– 440. doi : 10.1007/s10545-009-1077-0 . PMID 19387866. S2CID 12629461 .   
  12. ↑ Warnock DG, Bichet DG, Holida M, Goker-Alpan O , Nicholls K, Thomas M, et al. (2015). "La administración oral de migalastat HCl produce una mayor exposición sistémica y niveles tisulares de α-galactosidasa A activa en pacientes con enfermedad de Fabry cuando se administra conjuntamente con agalsidasa infundida" . PLOS ONE . ​​10 (8) e0134341. Bibcode : 2015PLoSO..1034341W . doi : 10.1371/journal.pone.0134341 . PMC 4529213 . PMID 26252393 .   
  13. ↑ «Informe de evaluación EMA/272226/2016» (PDF) . EMA. 1 de abril de 2016. Archivado del original (PDF) el 18 de marzo de 2018. Consultado el 22 de abril de 2018 .
  14. 1 2 Asano N (2007). "Iminoazúcares naturales y alcaloides relacionados: estructura, actividad y aplicaciones". En Compain, P, Martin, OR (eds.). Iminoazúcares: de la síntesis a las aplicaciones terapéuticas . Wiley and Sons. pág. 17. ISBN  978-0-470-03391-3.
  15. ↑ Miyake Y, Ebata M (1988). "Las estructuras de un inhibidor de la β-galactosidasa, la galactostatina, y sus derivados" . Agric Biol Chem . 52 (3): 661– 666. doi : 10.1271/bbb1961.52.661 .
  16. 1 2 "Designaciones y aprobaciones de medicamentos huérfanos de Migalastat" . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . Archivado del original el 31 de octubre de 2021. Recuperado el 16 de septiembre de 2020 .
  17. ↑ "Galafold" . Agencia Europea de Medicamentos . 1 de abril de 2016. Archivado del original el 22 de abril de 2018. Consultado el 2 de junio de 2016 .
  18. ↑ «Resumen público de la opinión sobre la designación de medicamento huérfano» . Agencia Europea de Medicamentos. 29 de abril de 2014. Archivado del original el 22 de abril de 2018. Consultado el 3 de junio de 2016 .
  19. ↑ "Amicus Therapeutics planea presentar una solicitud de aprobación de nuevo fármaco (NDA) para migalastat para la enfermedad de Fabry tras una reunión previa positiva con la FDA" . Drugs.com . 15 de septiembre de 2015.
  20. ↑ Adams B (29 de noviembre de 2016). "La FDA rechaza la lectura rápida del fármaco Fabry del Amicus Curiae; no se esperan nuevos datos hasta 2019" . FierceBiotech .
  21. 1 2 3 "Amicus Therapeutics anuncia la aprobación de la Comisión Europea para Galafold (Migalastat) en pacientes con enfermedad de Fabry en la Unión Europea" (Comunicado de prensa). Amicus Therapeutics. 31 de mayo de 2016 – vía GlobeNewswire.
  22. ↑ "EU/3/06/368" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018. Consultado el 16 de septiembre de 2020 .