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aminación reductiva

La aminación reductiva (también conocida como alquilación reductiva ) es una forma de aminación que convierte un grupo carbonilo en una amina a través de una imina intermedia . ...

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La aminación reductiva (también conocida como alquilación reductiva ) es una forma de aminación que convierte un grupo carbonilo en una amina a través de una imina intermedia . El grupo carbonilo suele ser una cetona o un aldehído . Es un método común para la síntesis de aminas y se utiliza ampliamente en química verde, ya que puede realizarse catalíticamente en un solo paso y en condiciones suaves. En bioquímica, las enzimas deshidrogenasas utilizan la aminación reductiva para producir el aminoácido glutamato . Además, se están investigando mecanismos de síntesis alternativos con diversos catalizadores metálicos que permiten que la reacción sea menos exigente energéticamente y requiera condiciones de reacción más suaves. La investigación de biocatalizadores, como las imina reductasas , ha permitido una mayor selectividad en la reducción de aminas quirales, un factor importante en la síntesis farmacéutica. [ 1 ]

Proceso de reacción

La aminación reductiva se produce entre un carbonilo, como un aldehído o una cetona, y una amina en presencia de un agente reductor . [ 2 ] Las condiciones de reacción son neutras o ligeramente ácidas. [ 2 ]

Los intermediarios de una reacción de aminación reductiva.

Pasos de reacción

  1. La amina nucleofílica reacciona en el carbono del grupo carbonilo para formar una especie hemiaminal.
  2. Pérdida reversible de una molécula de agua de la especie hemiaminal por bisustitución alquilimino-desoxo para formar el intermedio imina. [ 3 ] El equilibrio entre aldehído/cetona e imina se desplaza hacia la formación de imina por deshidratación. [ 2 ]
  3. La imina intermedia puede aislarse o reaccionar in situ con un agente reductor adecuado (por ejemplo, borohidruro de sodio ) para producir la amina. [ 2 ] También puede ocurrir una aminación reductiva intramolecular para obtener una amina cíclica si la amina y el carbonilo se encuentran en la misma molécula del material de partida. [ 4 ]

Hay dos maneras de llevar a cabo una reacción de aminación reductiva: directa e indirecta. [ 2 ]

aminación reductiva directa

En una reacción directa, los materiales de partida carbonilo y amina y el agente reductor se combinan y las reducciones se realizan secuencialmente. [ 2 ] Estas suelen ser reacciones en un solo recipiente, ya que el intermedio imina no se aísla antes de la reducción final al producto. [ 2 ] En cambio, a medida que avanza la reacción, la imina se ve favorecida para la reducción sobre el material de partida carbonilo. [ 2 ] Los dos métodos más comunes para la aminación reductiva directa son la hidrogenación con catalizadores catalíticos de platino, paladio o níquel y el uso de agentes reductores de hidruro como el cianoborohidruro (NaBH 3 CN). [ 2 ]

aminación reductiva indirecta

La aminación reductiva indirecta, también llamada reducción por etapas, aísla el intermedio imina. [ 2 ] En una etapa separada, el intermedio imina aislado se reduce para formar el producto amina. [ 2 ]

Diseño de una reacción de aminación reductiva

Hay muchas consideraciones que deben tenerse en cuenta al diseñar una reacción de aminación reductiva. [ 5 ]

  1. Pueden surgir problemas de quimioselectividad , ya que el grupo carbonilo también puede reducirse.
  2. La reacción entre el carbonilo y la amina se encuentra en equilibrio, favoreciendo al carbonilo a menos que se elimine agua del sistema.
  3. En la reacción pueden formarse intermedios sensibles a la reducción que pueden afectar a la quimioselectividad.
  4. El sustrato amínico, el intermedio imínico o el producto amínico podrían desactivar el catalizador.
  5. Las iminas acíclicas poseen isómeros E/Z. Esto dificulta la creación de compuestos quirales enantiopuros mediante reducciones estereoselectivas.

Para resolver el último problema, se pueden utilizar reacciones de aminación reductiva asimétrica para sintetizar un producto enantiopuro de aminas quirales. [ 5 ] En la aminación reductiva asimétrica, se utiliza un carbonilo que puede convertirse de aquiral a quiral. [ 6 ] El carbonilo experimenta una condensación con una amina en presencia de H 2 y un catalizador quiral para formar el intermedio imina, que luego se reduce para formar la amina. [ 6 ] Sin embargo, este método aún es limitado para sintetizar aminas primarias que no son selectivas y son propensas a la sobrealquilación. [ 6 ]

Agentes reductores comunes

borohidruro de sodio

El borohidruro de sodio (NaBH₄ ) reduce tanto iminas como grupos carbonilo. [ 3 ] Sin embargo, no es muy selectivo y puede reducir otros grupos funcionales reducibles presentes en la reacción. [ 3 ] Para asegurar que esto no ocurra, no deben utilizarse reactivos con grupos carbonilo débilmente electrófilos , aminas poco nucleofílicas y centros reactivos estéricamente impedidos, ya que estas propiedades no favorecen la reducción del carbonilo para formar una imina y aumentan la probabilidad de que se reduzcan otros grupos funcionales. [ 3 ]

cianoborohidruro de sodio

El cianoborohidruro de sodio (NaBH₃CN ) es soluble en disolventes hidroxílicos, estable en soluciones ácidas y presenta selectividades diferentes según el pH. [ 2 ] A valores bajos de pH, reduce eficazmente aldehídos y cetonas. [ 7 ] A medida que aumenta el pH, la velocidad de reducción disminuye y, en su lugar, el intermedio imina se vuelve preferencial para la reducción. [ 7 ] Por esta razón, el NaBH₃CN es un agente reductor ideal para reacciones de aminación reductiva directa en un solo paso que no aíslan el intermedio imina. [ 2 ]

Cuando se utiliza como agente reductor, el NaBH₃CN puede liberar subproductos tóxicos como HCN y NaCN durante el procesamiento. [ 2 ]

triacetoxiborohidruro de sodio

El triacetoxiborohidruro de sodio (STAB, NaBH(OAc) ₃ ) es un agente reductor común para las aminaciones reductivas. El STAB reduce selectivamente el intermedio imina formado por deshidratación de la molécula. [ 8 ] El STAB es un reductor más débil que el NaBH₄ y puede reducir preferentemente el grupo imina en presencia de otros grupos funcionales sensibles a la reducción. Si bien también se ha informado que el STAB actúa como agente reductor selectivo para aldehídos en presencia de grupos ceto, las condiciones estándar de reacción de aminación reductiva favorecen en gran medida la reducción de la imina para formar una amina. [ 9 ] [ 10 ]

La reacción de aminación reductiva está relacionada con la reacción de Eschweiler-Clarke , en la que las aminas se metilan a aminas terciarias, la reacción de Leuckart-Wallach , [ 12 ] y otros métodos de alquilación de aminas como la reacción de Mannich y la reacción de Petasis .

Una reacción clásica con nombre es la reacción de Mignonac (1921) [ 13 ] que implica la reacción de una cetona con amoníaco sobre un catalizador de níquel. Un ejemplo de esta reacción es la síntesis de 1-feniletilamina a partir de acetofenona : [ 14 ]

Aminación reductiva de acetofenona y amoníaco
Aminación reductiva de acetofenona y amoníaco

Además, muchos sistemas catalizan aminaciones reductivas con catalizadores de hidrogenación . [ 15 ] Generalmente, la catálisis se prefiere a las reacciones estequiométricas ya que pueden mejorar la eficiencia de la reacción y la economía atómica , y producen menos residuos. [ 16 ] Estas reacciones pueden utilizar sistemas catalíticos homogéneos o heterogéneos. [ 15 ] Estos sistemas proporcionan rutas de síntesis alternativas que son eficientes, requieren menos reactivos volátiles y son redox-económicas. [ 15 ] [ 17 ] Además, este método se puede utilizar en la reducción de alcoholes , junto con aldehídos y cetonas para formar el producto amina . [ 15 ] Un ejemplo de un sistema catalítico heterogéneo es la aminación reductiva de alcoholes catalizada por Ni. [ 15 ] [ 18 ] El níquel se usa comúnmente como catalizador para la aminación reductiva debido a su abundancia y actividad catalítica relativamente buena. [ 15 ] [ 19 ]

Esquema de reacción de la aminación reductiva catalizada por níquel: Primero, el níquel deshidrogena el alcohol para formar una cetona y un complejo Ni-H. A continuación, la cetona reacciona con amoníaco para formar una imina. Finalmente, la imina reacciona con Ni-H para regenerar el catalizador y formar una amina primaria.
Primero, el níquel metálico deshidrogena el alcohol para formar una cetona y un complejo Ni-H. Luego, la cetona reacciona con amoníaco para formar una imina. Finalmente, la imina reacciona con Ni-H para regenerar el catalizador y formar una amina primaria.

Un ejemplo de sistema catalítico homogéneo es la aminación reductiva de cetonas realizada con un catalizador de iridio . [ 20 ] Se ha demostrado que los catalizadores homogéneos de iridio (III) son eficaces en la aminación reductiva de ácidos carboxílicos , que en el pasado ha sido más difícil que la de aldehídos y cetonas. [ 16 ] Los catalizadores homogéneos suelen preferirse porque son más respetuosos con el medio ambiente y económicamente viables en comparación con la mayoría de los sistemas heterogéneos. [ 15 ]

La cetona reacciona con formiato de amonio, catalizada por un catalizador de iridio, para formar una amina primaria.
La cetona reacciona con formiato de amonio, catalizada por un catalizador de iridio, para formar una amina primaria.

En la industria, las aminas terciarias, como la trietilamina y la diisopropiletilamina, se forman directamente a partir de cetonas con una mezcla gaseosa de amoníaco e hidrógeno y un catalizador adecuado.

En química verde

La aminación reductiva se utiliza comúnmente sobre otros métodos para introducir aminas en sustratos alquílicos, como las reacciones de tipo S N 2 con haluros , ya que puede realizarse en condiciones suaves y tiene alta selectividad para compuestos que contienen nitrógeno. [ 21 ] [ 22 ] La aminación reductiva puede ocurrir secuencialmente en reacciones de un solo recipiente, lo que elimina la necesidad de purificaciones intermedias y reduce los residuos. [ 21 ] Algunas rutas sintéticas de múltiples pasos se han reducido a un solo paso mediante la aminación reductiva en un solo recipiente. [ 21 ] Esto la convierte en un método muy atractivo para producir aminas en química verde.

Bioquímica

En bioquímica, las enzimas deshidrogenasas pueden catalizar la aminación reductiva de α-cetoácidos y amoníaco para producir α- aminoácidos . La aminación reductiva se utiliza predominantemente para la síntesis del aminoácido glutamato a partir de α-cetoglutarato, mientras que la bioquímica se basa en gran medida en la transaminación para introducir nitrógeno en los otros aminoácidos. [ 23 ] El uso de enzimas como catalizador es ventajoso porque los sitios activos de las enzimas suelen ser estereoespecíficos y tienen la capacidad de sintetizar selectivamente un determinado enantiómero . [ 24 ] Esto es útil en la industria farmacéutica, particularmente para el desarrollo de fármacos , porque los pares de enantiómeros pueden tener diferentes reactividades en el cuerpo. [ 1 ] [ 25 ] Además, los biocatalizadores enzimáticos suelen ser bastante selectivos en reactividad, por lo que pueden utilizarse en presencia de otros grupos funcionales, sin el uso de grupos protectores . [ 24 ] [ 26 ] Por ejemplo, una clase de enzimas llamadas imina reductasas , IRED, se pueden utilizar para catalizar la aminación reductiva asimétrica directa para formar aminas quirales. [ 1 ] [ 26 ]

En el aclamado drama Breaking Bad , el personaje principal, Walter White, utiliza la reacción de aminación reductiva para producir metanfetamina de alta pureza , basándose en fenil-2-propanona y metilamina .

Véase también

Referencias

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  • Métodos actuales para la aminación reductiva