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Miguel Ondetti

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Miguel Ángel Ondetti (14 de mayo de 1930 - 23 de agosto de 2004) fue un químico estadounidense de origen argentino que sintetizó por primera vez el captopril , el primer inhibidor de la ECA utilizado para tratar enfermedades cardíacas. Junto con su colaborador, David Cushman, ganó el Premio Lasker de 1999 por : " desarrollar un enfoque innovador para el diseño de fármacos basado en la estructura de las proteínas y utilizarlo para crear los inhibidores de la ECA, potentes agentes orales para el tratamiento de la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca y la nefropatía diabética".

Ondetti nació y se crió en Buenos Aires y se doctoró en química por la Universidad de Buenos Aires , en su ciudad natal, en 1957. En 1960 se trasladó al Instituto Squibb de Investigación Médica en Nueva Jersey, donde investigó y desarrolló el captopril en 1975.

Primeros años de vida

Miguel A. Ondetti nació en Buenos Aires , Argentina, el 23 de mayo de 1930. Ondetti era de ascendencia italiana. Su madre era una italiana nacida en Argentina, mientras que la familia de su padre había emigrado primero de Italia a París y luego a Argentina. A pesar de esto, Ondetti se consideraba un argentino de primera generación. Su padre se dedicaba a la artesanía familiar de fabricar muebles de jardín de cemento que imitaban troncos de árboles. A mediados de la década de 1930, se convirtió en vigilante nocturno. Su madre era ama de casa y cuidaba de Miguel y de su único hermano, dos años mayor que él. La primera experiencia de Ondetti con la química fue experimentando con su hermano mayor. Miguel intentó galvanizar un cuchillo con una solución de sulfato de cobre , pero recibió una descarga eléctrica.

Educación

Ambos hermanos Ondetti asistieron a una escuela secundaria vocacional para estudiar contabilidad. A los 16 años, Miguel Ondetti trabajaba de día mientras estudiaba de noche. En una entrevista de 1995, Ondetti declaró: «Pero ya entonces, creo que desde que empecé la secundaria, me interesaba ser científico». [ 1 ] Su interés por la química surgió al tomar prestados libros de la biblioteca pública.

Tras graduarse en el bachillerato comercial, Ondetti sufrió un duro revés. La Universidad de Buenos Aires le negó la admisión por no haber obtenido el bachillerato académico. Sin desanimarse, Ondetti asistió como oyente a las clases y obtuvo su bachillerato en tan solo dos años. Posteriormente, la Universidad de Buenos Aires lo admitió en su programa de química.

Durante sus años universitarios, Ondetti se mantuvo trabajando como contable, gracias a su título de bachillerato. Consiguió un turno de mañana en el Departamento de Energía, lo que le permitió asistir a las clases prácticas de laboratorio por la tarde. Su experiencia en el laboratorio de química era ajena a sus conocimientos previos de contabilidad, pero no le desanimó.

Ondetti afirmó que su principal interés era la biología, «pero no se puede comprender la biología sin la química». [ 1 ] Utilizó esta idea como motivación para estudiar química. Esta filosofía se ha utilizado ampliamente en los últimos 30 años, mucho después de que Ondetti hiciera esta declaración.

Ondetti estudió química a principios de la década de 1950. El programa de la Universidad de Buenos Aires era similar a un programa combinado de licenciatura y maestría en la educación estadounidense. Dedicó cinco años al estudio de la química orgánica, física, inorgánica, biológica y analítica. Esto era lo habitual en aquel entonces, y la transición a un programa más especializado se produjo durante el cuarto año de Ondetti, lo que lo convirtió en uno de los últimos en obtener el título generalista. La razón de ser de este programa tan amplio era que los químicos debían estar preparados para todo tipo de industrias, como la de la pintura, la petroquímica o la farmacéutica .

Al finalizar sus cinco años de estudios, Ondetti obtuvo la licenciatura en 1955. En la década de 1950, Argentina experimentó una gran inestabilidad política y un lento crecimiento económico. Muchos profesores universitarios se incorporaron al sector industrial, entre ellos el jefe del departamento de química orgánica de la Universidad de Buenos Aires, el Dr. Venancio Deulofeu. Ondetti aceptó una beca de formación en investigación ofrecida por Squibb, siguiendo la sugerencia de un compañero de clase.

Inicio de carrera

Instituto Squibb de Investigación Médica, Argentina

El gobierno argentino otorgó a Squibb una licencia exclusiva para fabricar antibióticos en el país. Para complementar la planta de fermentación, Squibb construyó el Instituto Squibb de Investigación Médica. Esto representó una oportunidad única para Ondetti, permitiéndole trabajar en uno de los laboratorios más avanzados de Argentina con científicos de renombre mundial como el Dr. Deulofeu y el Dr. Alfredo Sordelli. Otra particularidad del laboratorio Squibb era que Ondetti no era empleado oficial, ya que era investigador becado, lo que le permitió concentrarse en su tesis.

El Dr. Deulofeu era el jefe del departamento de química de Squibb y sus intereses incluían la química de alcaloides y carbohidratos . Ondetti trabajó a regañadientes en el campo de los carbohidratos durante un año, tras lo cual Deulofeu le ofreció un puesto en Squibb. Él lo rechazó, alegando: «Lo rechacé porque Deulofeu era un científico excepcional, pero muy frío en su trato con sus colaboradores». [ 1 ] Tras darse cuenta de su error después de una semana trabajando en otra empresa, regresó a Squibb y obtuvo un puesto allí, retomando su trabajo de tesis en 1957. Ondetti se doctoró por la Universidad de Buenos Aires en 1960.

Como empleado de Squibb, Ondetti se centró en la química de los alcaloides. La rica biodiversidad de Argentina permitió a Squibb examinar numerosas plantas en busca de alcaloides únicos y útiles. Todos los posibles fármacos candidatos se probaban en el Instituto de Investigación Squibb en New Brunswick, Nueva Jersey .

El Instituto de Investigación Squibb en Nueva Jersey estaba dirigido por Asger F. Langlykke, quien visitaba el laboratorio argentino una vez al año. En 1960, le ofreció a Ondetti un puesto en el laboratorio de Nueva Jersey. A los dos días, Ondetti decidió aceptar el trabajo en Nueva Jersey por 7800 dólares al año.

El Instituto Squibb para la Investigación Médica, Nueva Jersey

Ondetti tuvo que superar varios obstáculos para trabajar en Estados Unidos. Principalmente, su conocimiento del inglés provenía en su mayoría de libros de texto de química. Sorprendentemente, su mayor dificultad lingüística no fue la transición del español al inglés, sino la adaptación del inglés británico al americano . Afortunadamente, encontró un profesor particular de inglés en Estados Unidos. En general, Ondetti disfrutó de su mudanza a Estados Unidos, destacando la facilidad para encontrar un coche y un apartamento.

La investigación en la que trabajaba Ondetti también mejoró. En lugar de enviar muestras a Estados Unidos desde Argentina, las traía él mismo. Ondetti fue incorporado al grupo de investigación de síntesis de péptidos . A diferencia de su reacción inicial hacia la química de carbohidratos, se mostró satisfecho, ya que disfrutaba del contacto con los biólogos. Durante los siguientes nueve años, Ondetti obtuvo reconocimiento en la síntesis de péptidos y el puesto de director del departamento de química de péptidos. Tras este ascenso, Miguel y su esposa, Josephine, decidieron definitivamente quedarse en Estados Unidos, después de haber considerado la posibilidad de regresar durante la mudanza inicial.

Durante la década de 1960, los péptidos se consideraban valiosos candidatos a fármacos. El grupo de Ondetti investigó la síntesis de insulina y péptidos de veneno. A mediados de la década, el director creó un grupo de trabajo para investigar los péptidos. En esta reorganización, Ondetti empezó a trabajar con Emily Sabo. Durante el proyecto de Squibb para sintetizar la secretina , Ondetti dejó de usar un cuaderno de laboratorio. Consideraba a Sabo una química tan precisa y hábil que le permitía realizar todos los experimentos. A finales de la década de 1960, los péptidos dejaron de considerarse candidatos a fármacos.

Miguel Ondetti se unió al grupo de hormonas gastrointestinales a mediados de la década de 1960. La primera hormona estudiada por su grupo fue la colecistoquinina , una hormona digestiva. Este producto presentaba desafíos únicos debido a las pequeñas cantidades utilizadas en las reacciones. Desafortunadamente, los bioensayos no eran lo suficientemente cuantitativos para obtener resultados fiables y las reacciones químicas no se desarrollaban correctamente con cantidades tan bajas.

Desarrollo de Captopril

En 1967, la compañía reorientó sus objetivos con la llegada de Arnold D. Welch como nuevo presidente del Instituto Squibb. Los fármacos cardiovasculares se convirtieron en un área prioritaria. Ondetti se inspiró en su trabajo previo sobre péptidos. Si bien los péptidos son componentes vitales in vivo, las peptidasas los degradan, lo que disminuye su utilidad como fármacos. Al inhibir estas peptidasas, se podría aumentar la actividad de los fármacos peptídicos.

Ondetti comenzó a trabajar en el aislamiento de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina . En 1973, se detuvo el trabajo sobre los inhibidores de la ECA, seguido de la disolución del programa de péptidos. En 1974, Ondetti reanudó el trabajo extraoficial sobre los inhibidores de la ECA con gran determinación: "Dijimos que esto era lo que teníamos que hacer". [ 1 ] El primer paso para hacer Captopril fue determinar las características de la enzima, descubiertas al compararla con otra enzima, la carboxipeptidasa A. Su grupo probó miles de compuestos de la biblioteca de Squibb, pero ninguno dio resultados satisfactorios.

Tras leer la bibliografía sobre péptidos de Byers y Wolfenden, Ondetti señaló fallos en su razonamiento. Argumentó que el uso de un ligando químico fuerte para el zinc de la enzima aumentaría su actividad. Optó por utilizar un grupo sulfhidrilo , que se une fuertemente al zinc. Ondetti había descubierto el captopril, un inhibidor de la ECA con una actividad mucho mayor que la de los compuestos anteriores.

Ondetti publicó su artículo principal sobre su síntesis en Science en 1977. Los primeros ensayos en humanos se realizaron en Suiza, ya que las regulaciones europeas para las pruebas de medicamentos eran menos estrictas. El captopril llegó al mercado estadounidense en 1982. El captopril obtuvo un gran éxito comercial para Squibb. Fue también uno de los primeros medicamentos cardíacos exitosos y sentó un precedente importante para la compañía.

Carrera posterior

Ondetti cosechó un gran éxito con la síntesis de Captopril. Continuó investigando activamente y obtuvo patentes en 1985, 1992 y 1993. Squibb reconoció su liderazgo y le otorgó numerosos ascensos. Tras el descubrimiento de Captopril, fue ascendido a vicepresidente de Investigación Básica . En los diez años siguientes, Ondetti asumió más responsabilidades de liderazgo en el departamento de investigación cardiovascular y metabólica, culminando con su ascenso a vicepresidente sénior de investigación cardiovascular y metabólica en 1990.

Ondetti se jubiló al año siguiente, en 1991. En ese entonces vivía en Princeton , Nueva Jersey. Ese mismo año, Ondetti recibió la prestigiosa Medalla Perkin . En 1995, James J. Bohning, de la Fundación del Patrimonio Químico, entrevistó a Ondetti para el Programa de Historia Oral de dicha fundación .

Miguel A. Ondetti falleció el 23 de agosto de 2004.

Publicaciones

  • Ondetti MA, Sabo E F. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina del veneno de Bothrops jararaca. Aislamiento, elucidación de la estructura y síntesis, Biochemistry 1971; 10 (22): 4033–4039.
  • Ondetti MA, Rubin B, Cushman D W. Diseño de inhibidores específicos de la enzima convertidora de angiotensina: nueva clase de agentes antihipertensivos de administración oral, Science 1977; 196 (4288): 441–444.

Patentes

  • Patente estadounidense 3,740,385 "Derivados N-terminales de la secretina", presentada en mayo de 1970 y concedida en junio de 1973.
  • Patente estadounidense 4,199,512 "Compuestos para aliviar la hipertensión", presentada en septiembre de 1978 y concedida en abril de 1980.
  • Patente estadounidense 4,154,935 "Ácidos mercaptoacilamino sustituidos con halógenos", presentada en septiembre de 1978 y concedida en mayo de 1978.
  • Patente estadounidense 4,241,076 "Ácidos mercaptoacilamino sustituidos halogenados", presentada en mayo de 1979 y concedida en diciembre de 1980.
  • Patente estadounidense 4,339,600 "Compuestos para aliviar la hipertensión relacionada con la angiotensina", presentada en febrero de 1978 y concedida en julio de 1982.
  • Patente estadounidense 4,722,810 "Inhibidores de la encefalinasa", presentada en agosto de 1986 y concedida en febrero de 1988.

Honores y premios

  • Premio Alfred Burger en Química Medicinal, Sociedad Química Estadounidense , 1981 [ 2 ]
  • Premio de Patentes Thomas Alva Edison, Consejo de Investigación y Desarrollo, Nueva Jersey, 1983
  • Premio Ciba a la Investigación sobre la Hipertensión, Asociación Americana del Corazón, Consejo de Investigación sobre la Hipertensión Arterial, 1983.
  • Premio Edward Robinson Squibb del Presidente, ER Squibb & Sons, Inc., 1986
  • Premio a las Contribuciones a la Ciencia Médica, Asociación de Fabricantes Farmacéuticos y Consejo Nacional de Salud, 1988.
  • Premio al Inventor del Año, Congreso de Inventores de Nueva Jersey, 1988
  • Medalla Perkin , Sociedad de la Industria Química, Sección Americana, 1991
  • Premio de la Fundación Warren Alpert, Facultad de Medicina de Harvard, 1991
  • Premio a la invención creativa, Sociedad Química Estadounidense, 1992
  • Premio Herman Bloch a la Excelencia Científica en la Industria, Universidad de Chicago, 1992.
  • Premio Lasker-DeBakey de Investigación Médica Clínica , 1999

Referencias

  1. 1 2 3 4 Bohning, James J. (12 de enero de 1995). Miguel Ángel Ondetti, Transcripción de una entrevista realizada por James J. Bohning en Princeton, Nueva Jersey, el 12 de enero de 1995 (PDF) . Filadelfia, PA: Chemical Heritage Foundation .
  2. ↑ Centro de Historia Oral. "Miguel A. Ondetti" . Instituto de Historia de la Ciencia .
  • Centro de Historia Oral. "Miguel A. Ondetti" . Instituto de Historia de la Ciencia .
  • Bohning, James J. (12 de enero de 1995). Miguel Ángel Ondetti, Transcripción de una entrevista realizada por James J. Bohning en Princeton, Nueva Jersey, el 12 de enero de 1995 (PDF) . Filadelfia, PA: Chemical Heritage Foundation .
  • Salón de la Fama, Perfil del Inventor: Miguel Ondetti