Potencial de placa terminal

Los potenciales de placa terminal se producen casi en su totalidad por el neurotransmisor acetilcolina en el músculo esquelético. La acetilcolina es el segundo neurotransmisor excitador más importante del cuerpo después del glutamato . Controla el sistema somatosensorial , que incluye los sentidos del tacto, la vista y el oído. Fue el primer neurotransmisor identificado en 1914 por Henry Dale . La acetilcolina se sintetiza en el citoplasma de la neurona a partir de colina y acetil-CoA . La colina acetiltransferasa es la enzima que sintetiza la acetilcolina y se utiliza a menudo como marcador en investigaciones relacionadas con su producción. Las neuronas que utilizan acetilcolina se denominan neuronas colinérgicas y son muy importantes en la contracción muscular, la memoria y el aprendizaje. ^{[ 2 ]}

La polarización de las membranas está controlada por canales iónicos de sodio , potasio , calcio y cloruro . Existen dos tipos de canales iónicos implicados en la unión neuromuscular y los potenciales de placa terminal: canales iónicos dependientes de voltaje y canales iónicos dependientes de ligando . Los canales iónicos dependientes de voltaje responden a cambios en el potencial de membrana, lo que provoca su apertura y permite el paso de ciertos iones. Los canales iónicos dependientes de ligando responden a ciertas moléculas, como los neurotransmisores. La unión de un ligando al receptor en la proteína del canal iónico provoca un cambio conformacional que permite el paso de ciertos iones.

Normalmente, el potencial de membrana en reposo de una neurona motora se mantiene entre -70 mV y -50 mV, con una mayor concentración de sodio en el exterior y una mayor concentración de potasio en el interior. Cuando un potencial de acción se propaga a lo largo de un nervio y llega al terminal axónico de la neurona motora, el cambio en el voltaje de la membrana provoca la apertura de los canales iónicos dependientes de voltaje del calcio, permitiendo la entrada de iones de calcio. Estos iones de calcio hacen que las vesículas de acetilcolina unidas a la membrana presináptica liberen acetilcolina mediante exocitosis en la hendidura sináptica. ^{[ 3 ]}

Los EPP se producen principalmente por la unión de la acetilcolina a los receptores de la membrana postsináptica. Existen dos tipos de receptores de acetilcolina: nicotínicos y muscarínicos. Los receptores nicotínicos son canales iónicos regulados por ligando para una transmisión rápida. Todos los receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular son nicotínicos. Los receptores muscarínicos son receptores acoplados a proteínas G que utilizan un segundo mensajero. Estos receptores son lentos y, por lo tanto, no pueden medir un potencial de placa terminal en miniatura (MEPP). Se localizan en el sistema nervioso parasimpático , como en el nervio vago y el tracto gastrointestinal . Durante el desarrollo fetal, los receptores de acetilcolina se concentran en la membrana postsináptica y toda la superficie del terminal nervioso en el embrión en crecimiento está cubierta incluso antes de que se genere una señal. Los receptores nicotínicos de acetilcolina están compuestos por cinco subunidades formadas por cuatro proteínas diferentes de cuatro genes distintos; por lo tanto, su empaquetamiento y ensamblaje es un proceso muy complejo con muchos factores diferentes. La enzima quinasa específica del músculo (MuSK) inicia procesos de señalización en la célula muscular postsináptica en desarrollo. Estabiliza los cúmulos de receptores de acetilcolina postsinápticos, facilita la transcripción de genes sinápticos por los núcleos de las fibras musculares y desencadena la diferenciación del cono de crecimiento del axón para formar una terminal nerviosa diferenciada. ^{[ 4 ]} El sustrato laminina induce una maduración avanzada de los cúmulos de receptores de acetilcolina en las superficies de los miotubos. ^{[ 5 ]}

Todos los neurotransmisores se liberan en la hendidura sináptica mediante exocitosis desde vesículas sinápticas . Existen dos tipos de vesículas de neurotransmisores: vesículas de núcleo denso grandes y vesículas de núcleo transparente pequeñas . Las vesículas de núcleo denso grandes contienen neuropéptidos y neurotransmisores de gran tamaño que se crean en el cuerpo celular de la neurona y luego se transportan mediante transporte axonal rápido hasta el terminal axónico. Las vesículas de núcleo transparente pequeñas transportan neurotransmisores de molécula pequeña que se sintetizan localmente en los terminales presinápticos. Las vesículas de neurotransmisores terminadas se unen a la membrana presináptica. Cuando un potencial de acción se propaga a lo largo del axón de la neurona motora y llega al terminal axónico, provoca una despolarización del terminal axónico y abre los canales de calcio. Esto causa la liberación de los neurotransmisores mediante exocitosis vesicular.

Tras la exocitosis, las vesículas se reciclan mediante un proceso conocido como ciclo de las vesículas sinápticas. Las membranas vesiculares recuperadas pasan por diversos compartimentos intracelulares donde se modifican para formar nuevas vesículas sinápticas. Posteriormente, se almacenan en una reserva hasta que se necesiten de nuevo para el transporte y la liberación de neurotransmisores.

A diferencia del reservorio de reserva, el reservorio de vesículas sinápticas de liberación inmediata está listo para activarse. El agotamiento de vesículas del reservorio de liberación inmediata ocurre durante la estimulación de alta frecuencia y larga duración, y el tamaño del EPP evocado se reduce. Esta depresión neuromuscular se debe a una menor liberación de neurotransmisores durante la estimulación. Para evitar el agotamiento, debe existir un equilibrio entre la reposición y el agotamiento, lo cual puede ocurrir a bajas frecuencias de estimulación, inferiores a 30  Hz. ^{[ 6 ]}

Cuando una vesícula libera sus neurotransmisores mediante exocitosis, vacía todo su contenido en la hendidura sináptica. Por lo tanto, se dice que la liberación de neurotransmisores desde las vesículas es cuántica , ya que solo se pueden liberar números enteros de vesículas. En 1970, Bernard Katz, de la Universidad de Londres, ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por determinar estadísticamente el tamaño cuántico de las vesículas de acetilcolina mediante el análisis del ruido en la unión neuromuscular. Utilizando un libro sobre estadística mecánica , pudo inferir el tamaño de eventos individuales que ocurrían simultáneamente.

Las vesículas sinápticas de acetilcolina son vesículas sinápticas de núcleo transparente con un diámetro de 30  nm. Cada vesícula de acetilcolina contiene aproximadamente 5000 moléculas de acetilcolina. Las vesículas liberan toda su cantidad de acetilcolina, lo que provoca la aparición de potenciales de placa terminal en miniatura (PPTM) con una amplitud inferior a 1 mV, insuficientes para alcanzar el umbral. ^{[ 7 ]}

Los potenciales miniatura de la placa terminal son pequeñas despolarizaciones (~0,4 mV) de la terminal postsináptica causadas por la liberación de una sola vesícula en la hendidura sináptica. Las vesículas de neurotransmisores que contienen acetilcolina chocan espontáneamente con la terminal nerviosa y liberan acetilcolina en la unión neuromuscular incluso sin una señal del axón. Estas pequeñas despolarizaciones no son suficientes para alcanzar el umbral y, por lo tanto, no se produce un potencial de acción en la membrana postsináptica. ^{[ 8 ]} Durante la experimentación con MEPP, se observó que a menudo ocurrían potenciales de acción espontáneos, llamados espigas de la placa terminal en el músculo estriado normal sin ningún estímulo. Se creía que estas espigas de la placa terminal ocurrían como resultado de una lesión o irritación de las fibras musculares debido a los electrodos . Experimentos recientes han demostrado que estas espigas de la placa terminal son en realidad causadas por husos musculares y tienen dos patrones distintos: pequeños y grandes. Las espigas pequeñas de la placa terminal tienen un inicio negativo sin propagación de señal y las espigas grandes de la placa terminal se asemejan a los potenciales de unidad motora (MUP). Los husos musculares son receptores sensoriales que miden la elongación o el estiramiento muscular y transmiten la información a la médula espinal o al cerebro para la respuesta adecuada. ^{[ 9 ]}

Cuando un potencial de acción provoca la liberación de numerosas vesículas de acetilcolina, esta se difunde a través de la unión neuromuscular y se une a los receptores nicotínicos regulados por ligando (canales catiónicos no selectivos) en la fibra muscular. Esto permite un mayor flujo de iones sodio y potasio, lo que causa la despolarización del sarcolema (membrana de la célula muscular). La pequeña despolarización asociada a la liberación de acetilcolina de una vesícula sináptica individual se denomina potencial de placa terminal en miniatura (PPT) y tiene una magnitud de aproximadamente +0,4 mV. Los PPT son aditivos, aumentando gradualmente el potencial de placa terminal (PPT) desde aproximadamente -100 mV hasta el potencial umbral de -60 mV, nivel en el que se abren los canales iónicos dependientes de voltaje en la membrana postsináptica, permitiendo un flujo repentino de iones sodio desde la sinapsis y un pico de despolarización pronunciado. Este pico de voltaje de despolarización desencadena un potencial de acción que se propaga a lo largo de la membrana postsináptica, provocando la contracción muscular. Los EPP no son potenciales de acción, pero sí los desencadenan. En una contracción muscular normal, se liberan aproximadamente entre 100 y 200 vesículas de acetilcolina, lo que provoca una despolarización 100 veces mayor que la de un MEPP. Esto causa una despolarización del potencial de membrana de +40 mV (100 x 0,4 mV = 40 mV), desde -100 mV hasta -60 mV, donde alcanza el umbral. ^{[ 7 ]}