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mir-184

En biología molecular, el microARN miR-184 es una molécula de ARN corta no codificante . Los microARN (miARN) funcionan como reguladores postranscripcionales de los niveles de e...

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En biología molecular, el microARN miR-184 es una molécula de ARN corta no codificante . Los microARN (miARN) funcionan como reguladores postranscripcionales de los niveles de expresión de otros genes mediante diversos mecanismos. [ 1 ] Se han descrito varios genes diana para miR-184, incluyendo mediadores del desarrollo neurológico y la apoptosis , y se ha sugerido que miR-184 desempeña un papel esencial en el desarrollo. [ 2 ]

Los microARN pueden unirse a la región no traducida 3' (3'UTR) del ARN mensajero (ARNm) diana. [ 3 ] La unión del microARN puede dificultar la traducción del ARNm al promover su degradación o inducir su desadenilación . [ 4 ]

Ubicación genómica

miR-184 es un gen de copia única y se conserva evolutivamente a nivel de nucleótidos desde las moscas hasta los humanos. [ 5 ] En humanos, miR-184 se encuentra dentro de la región 25.1 en el brazo q del cromosoma 15 , y su transcrito correspondiente es comparativamente pequeño (84 pb) y no está codificado cerca de otros miRNAs agrupados. [ 6 ] En el genoma del ratón, miR-184 se encuentra en un locus improntado en el cromosoma 9 del ratón, y está a 55 kb del gen codificante más cercano. [ 7 ]

La región genómica que rodea inmediatamente a miR-184 no contiene una isla CpG clásica , pero sí contiene varias secuencias ricas en CpG que son adecuadas para la unión de MBD1. [ 8 ]

Expresión

miR-184 muestra un patrón de expresión específico de tejido y desarrollo. En mamíferos, el miR-184 maduro está particularmente enriquecido en el cerebro y los testículos, [ 7 ] junto con el epitelio corneal. [ 9 ] La despolarización de las neuronas corticales da como resultado la expresión de pri-miR-184 de manera específica de alelo. [ 7 ] Se observa una alta expresión en las células suprabasales del epitelio corneal en el modelo de ratón, junto con expresión en el tejido cerebral y testicular del ratón. [ 7 ] [ 9 ] En el pez cebra, se expresa en el cristalino, la glándula de eclosión y la epidermis (mostrado por Northern blot). [ 10 ] miR-184 se expresa de forma ubicua en embriones, larvas y adultos de Drosophila, y su patrón de expresión muestra cambios dinámicos durante el desarrollo embrionario, especialmente en el sistema nervioso central. [ 2 ] [ 5 ] Sin embargo, el patrón de expresión temporal y espacial de miR-184 todavía está en debate.

Función en las células neuronales

C. Liu et al. demostraron que la proteína de unión a metil-CpG 1 (MBD1) regula la expresión de varios miRNAs en células madre/progenitoras neurales adultas (aNSCs) y, específicamente, que miR-184 es reprimido directamente por MBD1. Los altos niveles de miR-184 promueven la proliferación celular pero inhiben la diferenciación de las aNSCs, mientras que la inhibición de miR-184 rescató los fenotipos asociados con la deficiencia de MBD1. [ 11 ]

Se sabe que Numblike (Numbl) es importante en la función de las células madre neurales embrionarias y en el desarrollo del cerebro cortical, y se ha identificado como un objetivo posterior de miR-184. [ 12 ] [ 13 ] Se ha descubierto que la expresión exógena de Numbl podría rescatar los déficits de proliferación y diferenciación de aNSC resultantes de niveles elevados de miR-184 o de deficiencia de MBD1. [ 11 ]

Otros objetivos

Un análisis del transcrito primario de miR-184 (pri-mir-184) en varios tejidos de ratón reveló una expresión específica en el cerebro y el testículo . Su expresión está reprimida por la unión de la proteína de unión a metil-CpG 2 (MeCP2) a su promotor, pero está regulada positivamente por la liberación de MeCP2 después de la despolarización , lo que sugiere un vínculo entre los miRNA y las vías de metilación del ADN. [ 7 ] J. Yu et al. demostraron que la fosfatasa lipídica SH2-containing phosphoinositide 5'phosphatase 2 (SHIP2) es un objetivo de miRNA-205 (miR-205) en células epiteliales, y que el miR-184 específico del epitelio corneal puede interferir con la capacidad de miR-205 para suprimir los niveles de SHIP2. El mecanismo por el cual miR-184 regula negativamente a miR-205 parece ser único, y constituye el primer ejemplo de un miRNA que regula negativamente a otro para mantener los niveles de una proteína diana. miR-184 no afecta directamente la traducción de SHIP2, sino que impide que miR-205 interactúe con el ARNm de SHIP2. Se cree que la interferencia con la función de miR-205 mediante el uso de un antagomir sintético , o mediante la expresión ectópica de miR-184, conduce a una atenuación coordinada de la vía de señalización Akt a través de la inducción de SHIP2. [ 14 ]

R. Weitzel et al. demostraron que miR-184 media la regulación traslacional de NFAT1 en células T CD4+ de injertos de sangre de cordón umbilical (SCU), lo que conduce a respuestas alogénicas atenuadas. [ 15 ]

J. Roberts et al. descubrieron que miR-184 reprimía la expresión de Argonaute 2 en queratinocitos epidérmicos. [ 16 ] De manera similar, Tattikota et al. demostraron que miR-184 reducía los niveles de Argonaute 2 en la línea celular de islotes beta pancreáticos de ratón MIN6. [ 17 ]

Además, miR-184 tiene múltiples funciones en el desarrollo de la línea germinal femenina de Drosophila. [ 18 ]

Finalmente, un estudio reciente identificó a miR-184 como esencial para la diferenciación corneal embrionaria de células madre pluripotentes. [ 19 ]

Relevancia de la enfermedad

• Una mutación de una sola base en la región semilla de miR-184 causa el síndrome EDICT, una enfermedad ocular hereditaria. [ 20 ]
• Una mutación que altera la región semilla de miR-184 causa queratocono familiar con cataratas. [ 21 ]
• Síndrome de Rett . [ 7 ]
• Varias formas de cáncer (ver más abajo) incluyendo la elevación de los niveles de miR-184 en el carcinoma de células escamosas de la lengua. [ 22 ] El ácido retinoico todo-trans induce la expresión de miR-184 en la línea celular de neuroblastoma y el miR-184 ectópico causa apoptosis. [ 23 ]
• Se ha implicado al miR-184 en la neovascularización retiniana inducida por isquemia . [ 24 ]

Angiogénesis y cáncer

Se cree que la desregulación de la expresión de miRNA juega un papel en la expresión génica anormal en las células cancerosas, y miR-184 se ha implicado en varias formas de cáncer. [ 22 ] [ 25 ] Se ha descubierto que MYCN contribuye a la tumorigénesis, en parte, al reprimir miR-184, lo que lleva a un aumento de los niveles de la serina/treonina quinasa, AKT2. AKT2 es un efector principal de las vías de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), una de las vías de supervivencia más potentes en el cáncer, y es un objetivo directo de miR-184. Se ha sugerido que MYCN proporciona un efecto tumorigénico, en parte, al proteger el ARNm de AKT2 de la degradación por miR-184, lo que permite que la vía PI3K permanezca funcional. [ 26 ]

Se ha descubierto que el miR-184 está significativamente aumentado en las células tumorales en comparación con las células epiteliales normales de la lengua. Se detectaron altos niveles de miR-184 no solo en los tejidos tumorales, sino también en el plasma de pacientes con carcinoma de células escamosas (CCE) de la lengua. Se observaron niveles plasmáticos disminuidos de miR-184 en pacientes después de la extirpación quirúrgica del tumor primario, lo que sugiere que es un miRNA potencialmente oncogénico en el CCE de la lengua. La inhibición de miR-184 promueve la apoptosis y dificulta la proliferación celular en células de CCE de la lengua cultivadas. [ 27 ] Además, la sobreexpresión de miR-184 en líneas celulares de neuroblastoma produce apoptosis. [ 23 ] La expresión de SND1 está regulada por miR-184 en gliomas. [ 28 ]

Véase también

Referencias

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