ROS mitocondriales

Las ROS mitocondriales ( mtROS o mROS ) son especies reactivas de oxígeno (ROS) producidas por las mitocondrias . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} La generación de ROS mitocondriales tiene lugar principalmente en la cadena de transporte de electrones ubicada en la membrana mitocondrial interna durante el proceso de fosforilación oxidativa . La fuga de electrones en los complejos I y III de las cadenas de transporte de electrones conduce a la reducción parcial del oxígeno para formar superóxido . Posteriormente, el superóxido se dismuta rápidamente a peróxido de hidrógeno por dos dismutasas, incluyendo la superóxido dismutasa 2 (SOD2) en la matriz mitocondrial y la superóxido dismutasa 1 (SOD1) en el espacio intermembrana mitocondrial. En conjunto, tanto el superóxido como el peróxido de hidrógeno generados en este proceso se consideran ROS mitocondriales. ^{[ 1 ]}

Consideradas antes como meros subproductos del metabolismo celular, las ROS mitocondriales se ven cada vez más como importantes moléculas de señalización, ^{[ 4 ]} cuyos niveles de generación en 11 sitios identificados actualmente varían según el suministro y la demanda de energía celular. ^{[ 5 ] [ 6 ]} A niveles bajos, las ROS mitocondriales se consideran importantes para la adaptación metabólica, como se observa en la hipoxia. ^{[ 1 ]} Las ROS mitocondriales, estimuladas por señales de peligro como la lisofosfatidilcolina y los ligandos bacterianos del receptor tipo Toll 4 y del receptor tipo Toll 2, lipopolisacárido (LPS) y lipopéptidos , participan en la regulación de la respuesta inflamatoria. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Finalmente, los altos niveles de ROS mitocondriales activan vías de apoptosis / autofagia capaces de inducir la muerte celular. ^{[ 9 ]}

Los monocitos/macrófagos son los tipos de células inmunitarias más abundantes en los pulmones de los pacientes con COVID-19 y parecen desempeñar un papel central en la patogenicidad de la enfermedad. Estas células adaptan su metabolismo tras la infección y se vuelven altamente glucolíticas, lo que facilita la replicación del SARS-CoV-2. La infección desencadena la producción mitocondrial de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que induce la estabilización del factor inducible por hipoxia-1α ( HIF1A ) y, en consecuencia, promueve la glucólisis. Los cambios en el metabolismo de los monocitos inducidos por HIF1A durante la infección por SARS-CoV-2 inhiben directamente la respuesta de las células T y reducen la supervivencia de las células epiteliales. Dirigirse a las ROS mitocondriales podría tener un gran potencial terapéutico para el desarrollo de nuevos fármacos para tratar a pacientes con coronavirus. ^{[ 10 ]}

Las ROS mitocondriales pueden promover la senescencia celular y los fenotipos de envejecimiento en la piel de los ratones. ^{[ 11 ]} Normalmente, la SOD2 mitocondrial protege contra las ROS mitocondriales. Las células epidérmicas en ratones mutantes con una deficiencia genética de SOD2 experimentan senescencia celular, daño en el ADN nuclear y detención irreversible de la proliferación en una parte de sus queratinocitos . ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Los ratones mutantes con una deficiencia condicional de SOD2 mitocondrial en el tejido conectivo tienen un fenotipo de envejecimiento acelerado . ^{[ 13 ]} Este fenotipo de envejecimiento incluye pérdida de peso, atrofia de la piel , cifosis (curvatura de la columna vertebral), osteoporosis , degeneración muscular y reducción de la esperanza de vida.

Las ROS mitocondriales atacan fácilmente el ADN , generando diversos daños como bases oxidadas y roturas de la cadena. El principal mecanismo que utilizan las células para reparar bases oxidadas como la 8-hidroxiguanina , la formamidopirimidina y el 5-hidroxiuracilo es la reparación por escisión de bases (BER). ^{[ 14 ]} La BER se produce tanto en el núcleo celular como en las mitocondrias.