Mitógeno

En lugar de requerir mitógenos endógenos o externos para continuar el ciclo celular, las células cancerosas son capaces de crecer, sobrevivir y replicarse sin ellos. Las células cancerosas pueden perder su dependencia de los mitógenos externos a través de diversas vías.

En primer lugar, las células cancerosas pueden producir sus propios mitógenos, un término llamado estimulación autocrina. ^{[ 5 ]} Esto puede resultar en un círculo vicioso letal : las células tumorales producen sus propios mitógenos, que estimulan a más células tumorales a replicarse, las cuales pueden producir aún más mitógenos. Por ejemplo, consideremos uno de los primeros oncogenes identificados, p28sis del virus del sarcoma simio, que causa tumorigénesis en el animal huésped. Los científicos descubrieron que p28sis tiene una secuencia de aminoácidos casi idéntica a la del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) humano. ^{[ 6 ]} Por lo tanto, los tumores formados por el virus del sarcoma simio ya no dependen de las fluctuaciones de PDGF que controlan el crecimiento celular; en cambio, pueden producir sus propios mitógenos en forma de p28sis. Con suficiente actividad de p28sis, las células pueden proliferar sin restricciones, lo que resulta en cáncer.

En segundo lugar, las células cancerosas pueden presentar receptores de superficie celular mutados para mitógenos. El dominio de proteína quinasa presente en los receptores mitogénicos suele estar hiperactivado en las células cancerosas, permaneciendo activado incluso en ausencia de mitógenos externos. Además, algunos cánceres se asocian con una sobreproducción de receptores mitogénicos en la superficie celular. Con esta mutación, las células se ven estimuladas a dividirse por niveles anormalmente bajos de mitógenos. Un ejemplo de ello es HER2 , un receptor tirosina quinasa que responde al mitógeno EGF. La sobreexpresión de HER2 es común en el 15-30% de los cánceres de mama, ^{[ 7 ]} lo que permite que el ciclo celular progrese incluso con concentraciones extremadamente bajas de EGF. La sobreexpresión de la actividad quinasa en estas células favorece su proliferación. Estos se conocen como cánceres de mama hormonodependientes, ya que la activación de la quinasa en estos cánceres está relacionada con la exposición tanto a factores de crecimiento como a estradiol. ^{[ 8 ]}

En tercer lugar, los efectores posteriores de la señalización mitogénica suelen estar mutados en las células cancerosas. Una vía de señalización mitogénica importante en humanos es la vía Ras-Raf-MAPK. La señalización mitogénica normalmente activa Ras, una GTPasa, que luego activa el resto de la vía MAPK, expresando finalmente proteínas que estimulan la progresión del ciclo celular. Es probable que la mayoría, si no todos, los cánceres presenten alguna mutación en la vía Ras-Raf-MAPK, con mayor frecuencia en Ras. ^{[ 5 ]} Estas mutaciones permiten que la vía se active constitutivamente, independientemente de la presencia de mitógenos.

La proliferación celular suele estar regulada no solo por mitógenos externos, sino también por antimitógenos, que inhiben la progresión del ciclo celular más allá de la fase G1. En las células normales, la señalización antimitogénica es consecuencia del daño en el ADN, lo que impide la replicación y división celular. Las células tumorales resistentes a los antimitógenos permiten que el ciclo celular avance cuando debería estar inhibido por algún mecanismo antimitogénico. Esta resistencia a los antimitógenos podría deberse simplemente a una sobreestimulación por mitógenos positivos. En otros casos, las células tumorales presentan mutaciones con pérdida de función en alguna parte de la vía antimitogénica. Por ejemplo, consideremos el conocido antimitógeno factor de crecimiento transformante (TGF-β). El TGF-β actúa uniéndose a receptores de la superficie celular y activando las proteínas reguladoras del gen Smad. Las proteínas Smad, a su vez, provocan un aumento de p15, que inhibe la ciclina D1 e impide la progresión del ciclo celular. En muchos cánceres, existe una mutación con pérdida de función en las proteínas Smad, lo que anula toda la vía antimitogénica. ^{[ 5 ]}

Para que el cáncer prolifere, se requieren no solo una, sino múltiples mutaciones mitogénicas. Generalmente, las mutaciones múltiples en diferentes subsistemas (un oncogén y un gen supresor de tumores) son las más eficaces para causar cáncer. Por ejemplo, una mutación que hiperactiva el oncogén Ras y otra que inactiva el gen supresor de tumores pRb son mucho más tumorigénicas que cualquiera de las proteínas por separado. ^{[ 5 ]} Las células tumorales también son resistentes a la respuesta al estrés de hiperproliferación. Las células normales poseen proteínas apoptóticas que responden a una sobreestimulación de las vías de señalización mitogénica desencadenando la muerte celular o la senescencia. Esto generalmente previene la aparición de cáncer a partir de una sola mutación oncogénica. En las células tumorales, suele haber otra mutación que también inhibe las proteínas apoptóticas, suprimiendo así la respuesta al estrés de hiperproliferación. ^{[ 5 ]}