SOD2

La superóxido dismutasa 2 mitocondrial ( SOD2 ), también conocida como superóxido dismutasa dependiente de manganeso (MnSOD), es una enzima codificada en humanos por el gen SOD2 en el cromosoma 6. ^{[ 5 ] [ 6 ]} Se ha identificado un pseudogén relacionado en el cromosoma 1. El procesamiento alternativo de este gen da lugar a múltiples variantes de transcripción. ^{[ 5 ]} Este gen pertenece a la familia de las superóxido dismutasas de hierro/manganeso. Codifica una proteína mitocondrial que forma un homotetrámero y se une a un ion manganeso por subunidad. Esta proteína se une a los subproductos superóxido de la fosforilación oxidativa y los convierte en peróxido de hidrógeno y oxígeno diatómico . Las mutaciones en este gen se han asociado con la miocardiopatía idiopática (MDI), el envejecimiento prematuro, la enfermedad de la neurona motora esporádica y el cáncer. ^{[ 5 ]}

El gen SOD2 contiene cinco exones interrumpidos por cuatro intrones , un promotor proximal 5′ atípico que posee una región rica en GC en lugar de TATA o CAAT, y un potenciador en el segundo intrón. La región promotora proximal contiene múltiples sitios de unión para factores de transcripción , incluyendo specific-1 ( Sp1 ), proteína activadora 2 ( AP-2 ) y early growth response 1 ( Egr-1 ). ^{[ 6 ]} Este gen es un miembro mitocondrial de la familia de la superóxido dismutasa de hierro/manganeso . ^{[ 5 ] [ 7 ]} Codifica una proteína de la matriz mitocondrial que forma un homotetrámero y se une a un ion manganeso por subunidad . ^{[ 5 ] [ 6 ]} El sitio de manganeso forma una geometría bipiramidal trigonal con cuatro ligandos de la proteína y un quinto ligando solvente. Este ligando solvente es un hidróxido que se cree que actúa como aceptor de electrones de la enzima. La cavidad del sitio activo consiste en una red de cadenas laterales de varios residuos asociados por enlaces de hidrógeno , que se extiende desde el ligando acuoso del metal. Cabe destacar que el residuo Tyr34, altamente conservado, desempeña un papel clave en la red de enlaces de hidrógeno, ya que la nitración de este residuo inhibe la capacidad catalítica de la proteína. ^{[ 8 ]} Esta proteína también posee una secuencia líder mitocondrial N-terminal que la dirige a la matriz mitocondrial, donde convierte las especies reactivas de oxígeno generadas por la mitocondria en H2 a partir de la cadena respiratoria . ^{[ 6 ]} Se han caracterizado variantes de empalme transcripcional alternativas que codifican diferentes isoformas . ^{[ 5 ]}

Como miembro de la familia de la superóxido dismutasa de hierro/manganeso , esta proteína transforma el superóxido tóxico , un subproducto de la cadena de transporte de electrones mitocondrial , en peróxido de hidrógeno y oxígeno diatómico . ^{[ 5 ]} Esta función permite que la SOD2 elimine las especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales y, como resultado, confiera protección contra la muerte celular. ^{[ 7 ]} Por consiguiente, esta proteína desempeña un papel antiapoptótico frente al estrés oxidativo , la radiación ionizante y las citocinas inflamatorias . ^{[ 6 ]}

La enzima SOD2 es un componente importante en la señalización apoptótica y el estrés oxidativo , sobre todo como parte de la vía de muerte mitocondrial y la señalización de apoptosis de miocitos cardíacos. ^{[ 11 ]} La muerte celular programada es una vía genética y bioquímica distinta esencial para los metazoos. Una vía de muerte intacta es necesaria para el desarrollo embrionario exitoso y el mantenimiento de la homeostasis tisular normal. Se ha demostrado que la apoptosis está estrechamente entrelazada con otras vías celulares esenciales. La identificación de puntos de control críticos en la vía de muerte celular ha proporcionado conocimientos fundamentales para la biología básica, así como objetivos racionales para nuevas terapias en procesos embriológicos normales , o durante una lesión celular (como la lesión por isquemia-reperfusión durante ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares ) o durante el desarrollo y los procesos en el cáncer , una célula apoptótica sufre cambios estructurales que incluyen la contracción celular, la formación de vesículas en la membrana plasmática, la condensación nuclear y la fragmentación del ADN y el núcleo . Esto es seguido por la fragmentación en cuerpos apoptóticos que son eliminados rápidamente por los fagocitos , previniendo así una respuesta inflamatoria . ^{[ 12 ]} Es un modo de muerte celular definido por cambios morfológicos, bioquímicos y moleculares característicos. Se describió inicialmente como una "necrosis por retracción", y posteriormente este término fue reemplazado por apoptosis para enfatizar su papel opuesto a la mitosis en la cinética tisular. En etapas posteriores de la apoptosis, la célula entera se fragmenta, formando una serie de cuerpos apoptóticos delimitados por la membrana plasmática que contienen elementos nucleares y/o citoplasmáticos. La apariencia ultraestructural de la necrosis es bastante diferente; las características principales son la hinchazón mitocondrial, la ruptura de la membrana plasmática y la desintegración celular. La apoptosis ocurre en muchos procesos fisiológicos y patológicos . Desempeña un papel importante durante el desarrollo embrionario como muerte celular programada y acompaña a diversos procesos involutivos normales en los que sirve como mecanismo para eliminar células "no deseadas".

En la levadura de gemación de tipo silvestre Saccharomyces cerevisiae, la fragmentación del ADN nuclear aumentó 3 veces durante el envejecimiento celular, mientras que en ausencia de SOD2, la fragmentación del ADN nuclear aumentó 5 veces durante el envejecimiento. ^{[ 23 ]} La producción de especies reactivas de oxígeno también aumentó con la edad celular, pero en mayor cantidad en las células mutantes de SOD2 que en las células de tipo silvestre. En la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe , la deficiencia de SOD2 aumentó drásticamente el envejecimiento celular y disminuyó la viabilidad celular en la fase estacionaria del ciclo de crecimiento. ^{[ 24 ]}

El importante papel de SOD2 en el manejo del estrés oxidativo lo convierte en un componente esencial de las mitocondrias. Como resultado, SOD2, al igual que SOD1 y SOD3, está altamente conservado tanto en vertebrados como en invertebrados. En el estudio Múltiples medidas de funcionalidad exhiben un declive progresivo de forma paralela y estocástica en mutantes de Drosophila Sod2. ^{[ 25 ]} En los mutantes de SOD2 hubo una cascada de deterioro dentro de los sistemas de órganos. Este deterioro no fue lineal en el sentido de que el sistema de un órgano fallara y luego el otro, sino que, por el contrario, el deterioro fue paralelo, lo que significa que varios sistemas se verían afectados en cualquier momento dado. La acumulación de ROS en las moscas jugó un papel sustancial en la afectación de los sistemas de órganos de las moscas de tal manera que, aunque no todas las moscas observadas sufrieron daños permanentes, los daños observados fueron como los asociados con la vejez en moscas de la fruta maduras. ^{[ 20 ]} Los tejidos que se ven afectados a la luz de SOD2 defectuoso en invertebrados son los músculos, el corazón y el cerebro. El efecto de las ROS en estos tejidos no solo provoca la pérdida de la función celular en la mayoría de los casos, sino también una pérdida sustancial de longevidad. ^{[ 21 ]} Aunque el papel de la SOD2 en el manejo del estrés oxidativo ha sido aceptado tanto en vertebrados como en invertebrados, su necesidad ha sido cuestionada por un estudio realizado en Caenorhabditis elegans ( C. elegans ). La correlación entre la falta de SOD2 defectuosa y la pérdida de longevidad y función es generalmente comprendida; sin embargo, se descubrió que la eliminación de algunos de los cinco miembros de la familia SOD, incluida la SOD2, resultó en un aumento de la longevidad en C. elegans mutante en comparación con el tipo silvestre. ^{[ 26 ]}

Cuando los animales se ejercitan a una tasa de trabajo relativamente alta, el entrenamiento físico promueve un aumento en la actividad de la MnSOD miocárdica. El aumento de la actividad de la MnSOD es necesario para lograr una protección óptima inducida por el entrenamiento contra las arritmias cardíacas y el infarto inducidos por isquemia/reperfusión (IR). Utilizando un oligonucleótido antisentido contra la MnSOD para prevenir los aumentos de la actividad de la MnSOD miocárdica inducidos por el entrenamiento físico, se demostró que un aumento en la actividad de la MnSOD miocárdica es necesario para proporcionar protección inducida por el entrenamiento contra el infarto de miocardio inducido por IR. ^{[ 27 ]} Utilizando un enfoque de silenciamiento del gen MnSOD, se informó que la prevención del aumento de la MnSOD miocárdica inducido por el entrenamiento físico resultó en una pérdida de la protección inducida por el entrenamiento contra las arritmias mediadas por IR. ^{[ 28 ]}

En un modelo de ratón, el estrés oxidativo mitocondrial causado por la deficiencia de SOD2 promovió la senescencia celular y fenotipos de envejecimiento en la piel, incluyendo un aumento en roturas de doble cadena de ADN ^{[ 29 ]} (ver teoría del daño del ADN del envejecimiento ). La pérdida de SOD2 epidérmica en ratones indujo senescencia celular , que detuvo irreversiblemente la proliferación de una fracción de queratinocitos. ^{[ 30 ]} En ratones de mayor edad, la deficiencia de SOD2 retrasó el cierre de heridas y redujo el grosor de la epidermis.

Los ratones mutantes con una deficiencia específica de SOD2 en el tejido conectivo presentaban una esperanza de vida reducida y una aparición prematura de fenotipos relacionados con el envejecimiento, como pérdida de peso, atrofia cutánea, cifosis (curvatura de la columna vertebral), osteoporosis y degeneración muscular. ^{[ 31 ]}

Se descubrió que la sobreexpresión de SOD2 prolongaba la vida útil en ratones. ^{[ 32 ]}

Se ha demostrado que el gen SOD2 se une a:

Se ha demostrado que la proteína SOD2 interactúa con HIV-1 Tat y HIV-1 Vif. ^{[ 33 ]}