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Norepinefrina

La norepinefrina ( NE ), también llamada noradrenalina ( NA ) o noradrenalina , es una sustancia química orgánica de la familia de las catecolaminas que funciona en el cerebro y...

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La norepinefrina ( NE ), también llamada noradrenalina ( NA ) o noradrenalina , es una sustancia química orgánica de la familia de las catecolaminas que funciona en el cerebro y el cuerpo como hormona , neurotransmisor y neuromodulador . El nombre "norepinefrina" (del griego antiguo ἐπῐ́ ( epí ), "sobre", y νεφρός ( nephrós ), "riñón") se prefiere generalmente en los Estados Unidos, mientras que "noradrenalina" (del latín ad , "cerca", y ren , "riñón") se usa más comúnmente en el Reino Unido y el resto del mundo. [ 2 ] "Norepinefrina" es también el nombre internacional no patentado que se le da al fármaco . [ 3 ] Independientemente del nombre que se use para la sustancia en sí, las partes del cuerpo que la producen o se ven afectadas por ella se denominan noradrenérgicas .

La función general de la norepinefrina es movilizar el cerebro y el cuerpo para la acción. La liberación de norepinefrina es mínima durante el sueño, aumenta durante la vigilia y alcanza niveles mucho más altos durante situaciones de estrés o peligro, en la llamada respuesta de lucha o huida . En el cerebro, la norepinefrina aumenta la excitación y el estado de alerta, promueve la vigilancia, mejora la formación y recuperación de la memoria y enfoca la atención; también aumenta la inquietud y la ansiedad. En el resto del cuerpo, la norepinefrina aumenta la frecuencia cardíaca y la presión arterial , desencadena la liberación de glucosa de las reservas de energía, aumenta el flujo sanguíneo al músculo esquelético , reduce el flujo sanguíneo al sistema gastrointestinal e inhibe la micción y la motilidad gastrointestinal .

En el cerebro, la noradrenalina se produce en núcleos pequeños pero que ejercen efectos potentes en otras áreas cerebrales. El más importante de estos núcleos es el locus coeruleus , ubicado en la protuberancia anular . Fuera del cerebro, la norepinefrina actúa como neurotransmisor en los ganglios simpáticos situados cerca de la médula espinal o en el abdomen , así como en las células de Merkel ubicadas en la piel. También es liberada directamente al torrente sanguíneo por las glándulas suprarrenales . Independientemente de cómo y dónde se libere, la norepinefrina actúa sobre las células diana uniéndose a los receptores adrenérgicos ubicados en la superficie celular y activándolos.

Diversos fármacos de importancia médica actúan alterando la acción de los sistemas de noradrenalina. La noradrenalina se utiliza ampliamente como fármaco inyectable para el tratamiento de la hipotensión crítica. Los estimulantes suelen aumentar, potenciar o actuar como agonistas de la norepinefrina. Fármacos como la cocaína y el metilfenidato actúan como inhibidores de la recaptación de norepinefrina, al igual que algunos antidepresivos , como los de la clase IRSN . Uno de los fármacos más destacados de la clase de los estimulantes es la anfetamina , que actúa como análogo de la dopamina y la norepinefrina, inhibidor de la recaptación, y también como agente que aumenta la señalización global de catecolaminas en todo el sistema nervioso al invertir los transportadores en las sinapsis . Los betabloqueantes , que contrarrestan algunos de los efectos de la noradrenalina bloqueando los receptores beta-adrenérgicos, se utilizan a veces para tratar el glaucoma, las migrañas y diversas enfermedades cardiovasculares. Los β1R se unen preferentemente a la epinefrina, junto con la norepinefrina en menor medida, y median algunos de sus efectos celulares en los miocitos cardíacos, como el aumento del inotropismo y la lusitropía positivos. Los betabloqueantes ejercen sus efectos cardioprotectores al disminuir la demanda de oxígeno en los miocitos cardíacos; esto se logra mediante la disminución de la fuerza de contracción durante la sístole (inotropismo negativo) y la disminución de la velocidad de relajación durante la diástole (lusitropismo negativo), reduciendo así la demanda de energía miocárdica, lo cual es útil en el tratamiento de trastornos cardiovasculares acompañados de un suministro inadecuado de oxígeno al miocardio. Los alfabloqueantes , que contrarrestan los efectos de la noradrenalina en los receptores alfa-adrenérgicos, se utilizan ocasionalmente para tratar la hipertensión y afecciones psiquiátricas. Los agonistas alfa-2 a menudo tienen un efecto sedante y antihipertensivo y se utilizan comúnmente como potenciadores de la anestesia en cirugía, así como en el tratamiento de la dependencia de drogas o alcohol . Por razones aún desconocidas, algunos agonistas alfa-2, como la guanfacina , también han demostrado ser eficaces en el tratamiento de los trastornos de ansiedad y el TDAH . Muchos fármacos psiquiátricos importantes ejercen fuertes efectos sobre los sistemas de noradrenalina en el cerebro, lo que puede tener efectos beneficiosos o perjudiciales.

Estructura

La norepinefrina es una catecolamina y una fenetilamina . [ 4 ] Su estructura difiere de la de la epinefrina únicamente en que esta última tiene un grupo metilo unido a su nitrógeno, mientras que en la norepinefrina el grupo metilo es reemplazado por un átomo de hidrógeno. [ 4 ] El prefijo nor- deriva de la palabra "normal", utilizada para indicar un compuesto desmetilado . [ 5 ] La norepinefrina consta de una fracción de catecol (un anillo de benceno con dos grupos hidroxilo adyacentes en posición meta - para ) y una cadena lateral de etilamina que consiste en un grupo hidroxilo unido en la posición bencílica. [ 6 ] [ 7 ]

Diagrama químico de la estructura de una molécula de norepinefrina.
Estructura de la norepinefrina
Diagrama químico de la estructura de una molécula de epinefrina.
Estructura de la epinefrina
Diagrama químico de la estructura de un catecol.
Estructura del catecol

Mecanismos bioquímicos

Biosíntesis

La norepinefrina se sintetiza a partir del aminoácido tirosina mediante una serie de pasos enzimáticos en la médula suprarrenal y las neuronas posganglionares del sistema nervioso simpático , mientras que la norepinefrina que funciona como neurotransmisor en el cerebro se produce en el locus coeruleus , ubicado en la protuberancia del tronco encefálico . [ 11 ] Si bien la conversión de tirosina a dopamina ocurre predominantemente en el citoplasma, la conversión de dopamina a norepinefrina por la dopamina β-monooxigenasa ocurre predominantemente dentro de las vesículas de neurotransmisores . [ 12 ] La vía metabólica es:

Fenilalanina → Tirosina → L -DOPA → Dopamina → Norepinefrina [ 12 ]

Así, el precursor directo de la norepinefrina es la dopamina , que se sintetiza indirectamente a partir del aminoácido esencial fenilalanina o del aminoácido no esencial tirosina . [ 12 ] Estos aminoácidos se encuentran en casi todas las proteínas y, como tales, se obtienen mediante la ingestión de alimentos que contienen proteínas, siendo la tirosina el más común.

La fenilalanina se convierte en tirosina por la enzima fenilalanina hidroxilasa , con oxígeno molecular (O₂ ) y tetrahidrobiopterina como cofactores . La tirosina se convierte en L -DOPA por la enzima tirosina hidroxilasa , con tetrahidrobiopterina, O₂ y probablemente hierro ferroso (Fe²⁺ ) como cofactores. [ 12 ] La conversión de tirosina a L -DOPA es inhibida por la metirosina , un análogo de la tirosina. La L -DOPA se convierte en dopamina por la enzima L -aminoácido aromático descarboxilasa (también conocida como DOPA descarboxilasa), con fosfato de piridoxal como cofactor. [ 12 ] La dopamina se convierte luego en norepinefrina por la enzima dopamina β-monooxigenasa (anteriormente conocida como dopamina β-hidroxilasa ), con O₂ y ácido ascórbico como cofactores. [ 12 ]

La norepinefrina puede convertirse en epinefrina mediante la enzima feniletanolamina N -metiltransferasa con S -adenosil- L -metionina como cofactor. [ 12 ]

Degradación

En los mamíferos, la norepinefrina se degrada rápidamente en varios metabolitos . El paso inicial de la degradación puede ser catalizado por las enzimas monoaminooxidasa (principalmente monoaminooxidasa A ) o COMT . [ 13 ] A partir de ahí, la degradación puede proceder por diversas vías. Los principales productos finales son el ácido vanililmandélico o una forma conjugada de MHPG , ambos considerados biológicamente inactivos y excretados en la orina. [ 14 ]

Degradación de la norepinefrina. [ 14 ] Las enzimas metabolizadoras se muestran en recuadros.

Funciones

Efectos celulares

Al igual que muchas otras sustancias biológicamente activas, la norepinefrina ejerce sus efectos uniéndose y activando receptores ubicados en la superficie de las células. Se han identificado dos grandes familias de receptores de norepinefrina, conocidos como receptores alfa y beta-adrenérgicos. [ 14 ] Los receptores alfa se dividen en subtipos α 1 y α 2 ; los receptores beta en subtipos β 1 , β 2 y β 3 . [ 14 ] Todos estos funcionan como receptores acoplados a proteínas G , lo que significa que ejercen sus efectos a través de un complejo sistema de segundos mensajeros . [ 14 ] Los receptores alfa-2 generalmente tienen efectos inhibitorios, pero muchos se encuentran presinápticamente (es decir, en la superficie de las células que liberan norepinefrina), por lo que el efecto neto de la activación alfa-2 suele ser una disminución en la cantidad de norepinefrina liberada. [ 14 ] Los receptores alfa-1 y los tres tipos de receptores beta generalmente tienen efectos excitatorios. [ 14 ]

Almacenamiento, liberación y recaptación

Diagrama esquemático de una sinapsis noradrenérgica, que muestra los mecanismos sintéticos y metabólicos, así como los sucesos que pueden ocurrir tras la liberación.
Procesamiento de la norepinefrina (etiquetada como "noradrénalina" en este dibujo) en una sinapsis. Tras su liberación, la norepinefrina puede ser recaptada por la terminal presináptica o degradada por enzimas.

Dentro del cerebro, la norepinefrina funciona como neurotransmisor y neuromodulador , y está controlada por un conjunto de mecanismos comunes a todos los neurotransmisores monoaminérgicos . [ 15 ] Después de su síntesis, la norepinefrina es transportada desde el citosol a las vesículas sinápticas por el transportador vesicular de monoaminas (VMAT). [ 16 ] El VMAT puede ser inhibido por la reserpina, lo que provoca una disminución en las reservas de neurotransmisores. La norepinefrina se almacena en estas vesículas hasta que es expulsada a la hendidura sináptica , generalmente después de que un potencial de acción hace que las vesículas liberen su contenido directamente en la hendidura sináptica a través de un proceso llamado exocitosis . [ 14 ]

Una vez en la sinapsis, la norepinefrina se une a los receptores y los activa. Tras un potencial de acción, las moléculas de norepinefrina se disocian rápidamente de sus receptores. Posteriormente, son reabsorbidas por la célula presináptica mediante recaptación mediada principalmente por el transportador de norepinefrina (NET). [ 17 ] Una vez de vuelta en el citosol, la norepinefrina puede ser degradada por la monoaminooxidasa o reempaquetada en vesículas por el VMAT, quedando así disponible para su liberación futura. [ 16 ]

Sistema nervioso simpático

Esquema del sistema nervioso simpático, que muestra los ganglios simpáticos y las partes del cuerpo a las que se conectan.

La norepinefrina es el principal neurotransmisor utilizado por el sistema nervioso simpático, que consta de aproximadamente dos docenas de ganglios de la cadena simpática ubicados junto a la médula espinal, además de un conjunto de ganglios prevertebrales ubicados en el tórax y el abdomen. [ 18 ] Estos ganglios simpáticos están conectados a numerosos órganos, incluidos los ojos, las glándulas salivales, el corazón, los pulmones, el hígado, la vesícula biliar, el estómago, los intestinos, los riñones, la vejiga urinaria, los órganos reproductores, los músculos, la piel y las glándulas suprarrenales. [ 18 ] La activación simpática de las glándulas suprarrenales hace que la parte llamada médula suprarrenal libere norepinefrina (así como epinefrina) al torrente sanguíneo, desde donde, funcionando como una hormona , obtiene acceso a una amplia variedad de tejidos. [ 18 ]

En términos generales, el efecto de la norepinefrina en cada órgano diana consiste en modificar su estado de manera que se vuelva más propicio para el movimiento corporal activo, a menudo a costa de un mayor consumo de energía y un mayor desgaste. [ 19 ] Esto contrasta con los efectos mediados por la acetilcolina del sistema nervioso parasimpático , que modifica la mayoría de los mismos órganos hacia un estado más propicio para el descanso, la recuperación y la digestión de los alimentos, y generalmente con un menor gasto energético. [ 19 ]

Los efectos simpáticos de la norepinefrina incluyen:

  • En los ojos, un aumento en la producción de lágrimas, lo que hace que los ojos estén más húmedos, [ 20 ] y dilatación de la pupila a través de la contracción del dilatador del iris .
  • En el corazón, un aumento en la cantidad de sangre bombeada. [ 21 ]
  • En el tejido adiposo marrón , se produce un aumento en las calorías quemadas para generar calor corporal ( termogénesis ). [ 22 ]
  • Múltiples efectos sobre el sistema inmunitario . El sistema nervioso simpático es la principal vía de interacción entre el sistema inmunitario y el cerebro, y varios componentes reciben impulsos simpáticos, como el timo , el bazo y los ganglios linfáticos . Sin embargo, los efectos son complejos, ya que algunos procesos inmunitarios se activan mientras que otros se inhiben. [ 23 ]
  • En las arterias , la constricción de los vasos sanguíneos provoca un aumento de la presión arterial. [ 24 ]
  • En los riñones , liberación de renina y retención de sodio en el torrente sanguíneo. [ 25 ]
  • En el hígado , un aumento en la producción de glucosa , ya sea por glucogenólisis después de una comida o por gluconeogénesis cuando no se ha consumido alimento recientemente. [ 25 ] La glucosa es la principal fuente de energía del cuerpo en la mayoría de las condiciones.
  • En el páncreas , se produce una mayor liberación de glucagón , una hormona cuyo principal efecto es aumentar la producción de glucosa por el hígado. [ 25 ]
  • En los músculos esqueléticos, un aumento en la captación de glucosa. [ 25 ]
  • En el tejido adiposo (es decir, las células grasas), un aumento de la lipólisis , es decir, la conversión de grasa en sustancias que pueden ser utilizadas directamente como fuentes de energía por los músculos y otros tejidos. [ 25 ]
  • En el estómago y los intestinos, se produce una reducción de la actividad digestiva. Esto se debe a un efecto generalmente inhibidor de la norepinefrina sobre el sistema nervioso entérico , lo que provoca una disminución de la motilidad gastrointestinal, el flujo sanguíneo y la secreción de sustancias digestivas. [ 26 ]

La noradrenalina y el ATP son cotransmisores simpáticos . Se ha descubierto que el endocannabinoide anandamida y el cannabinoide WIN 55,212-2 pueden modificar la respuesta general a la estimulación del nervio simpático, lo que indica que los receptores CB1 presinápticos median la acción simpaticoinhibidora . Por lo tanto, los cannabinoides pueden inhibir tanto los componentes noradrenérgicos como purinérgicos de la neurotransmisión simpática . [ 27 ]

Sistema nervioso central

Áreas cerebrales que contienen neuronas noradrenérgicas

Las neuronas noradrenérgicas del cerebro forman un sistema de neurotransmisores que, al activarse, ejerce efectos sobre amplias zonas cerebrales. Estos efectos se manifiestan en estado de alerta, excitación y disposición para la acción.

Las neuronas noradrenérgicas (es decir, neuronas cuyo neurotransmisor primario es la norepinefrina) son relativamente pocas en número, y sus cuerpos celulares están confinados a unas pocas áreas cerebrales relativamente pequeñas, pero envían proyecciones a muchas otras áreas cerebrales y ejercen efectos poderosos sobre sus objetivos. Estos grupos de células noradrenérgicas fueron mapeados por primera vez en 1964 por Annica Dahlström y Kjell Fuxe, quienes les asignaron etiquetas que comienzan con la letra "A" (de "aminérgica"). [ 28 ] En su esquema, las áreas A1 a A7 contienen el neurotransmisor norepinefrina (A8 a A14 contienen dopamina ). El grupo de células noradrenérgicas A1 está ubicado en la parte ventrolateral caudal de la médula y juega un papel en el control del metabolismo de los fluidos corporales. [ 29 ] El grupo de células noradrenérgicas A2 está ubicado en un área del tronco encefálico llamada núcleo solitario ; Estas células han sido implicadas en diversas respuestas, incluyendo el control de la ingesta de alimentos y las respuestas al estrés. [ 30 ] Los grupos celulares A5 y A7 se proyectan principalmente a la médula espinal. [ 31 ]

La fuente más importante de norepinefrina en el cerebro es el locus coeruleus , que contiene el grupo de células noradrenérgicas A6 y está adyacente al grupo de células A4 . El locus coeruleus es bastante pequeño en términos absolutos —en primates, se estima que contiene alrededor de 15 000 neuronas, menos de una millonésima parte de las neuronas del cerebro—, pero envía proyecciones a todas las partes principales del cerebro y también a la médula espinal. [ 32 ]

El nivel de actividad en el locus coeruleus se correlaciona ampliamente con la vigilancia y la velocidad de reacción. La actividad del LC es baja durante el sueño y se reduce prácticamente a cero durante la fase REM (sueño). [ 33 ] Se mantiene en un nivel basal durante la vigilia, pero aumenta temporalmente cuando una persona se enfrenta a cualquier tipo de estímulo que llame la atención. Los estímulos desagradables, como el dolor, la dificultad para respirar, la distensión de la vejiga, el calor o el frío, generan mayores aumentos. Los estados extremadamente desagradables, como el miedo intenso o el dolor intenso, se asocian con niveles muy altos de actividad del LC. [ 32 ]

La norepinefrina liberada por el locus coeruleus afecta la función cerebral de varias maneras. Mejora el procesamiento de las entradas sensoriales, aumenta la atención, mejora la formación y recuperación de la memoria a largo plazo y la memoria de trabajo, y mejora la capacidad del cerebro para responder a las entradas al cambiar el patrón de actividad en la corteza prefrontal y otras áreas. [ 34 ] El control del nivel de activación es lo suficientemente fuerte como para que la supresión del LC inducida por fármacos tenga un potente efecto sedante. [ 33 ]

Existe una gran similitud entre las situaciones que activan el locus coeruleus en el cerebro y las que activan el sistema nervioso simpático en la periferia: el LC moviliza esencialmente el cerebro para la acción, mientras que el sistema simpático moviliza el cuerpo. Se ha argumentado que esta similitud surge porque ambos están controlados en gran medida por las mismas estructuras cerebrales, en particular por una parte del tronco encefálico llamada núcleo gigantocelular . [ 32 ]

Piel

La norepinefrina también es producida por las células de Merkel , que forman parte del sistema somatosensorial. Activa la neurona sensorial aferente. [ 35 ]

Farmacología

Un gran número de fármacos importantes ejercen sus efectos al interactuar con los sistemas de norepinefrina en el cerebro o el cuerpo. Sus usos incluyen el tratamiento de problemas cardiovasculares, shock y diversas afecciones psiquiátricas. Estos fármacos se dividen en: fármacos simpaticomiméticos , que imitan o potencian al menos algunos de los efectos de la norepinefrina liberada por el sistema nervioso simpático; y fármacos simpaticolíticos , que, por el contrario, bloquean al menos algunos de estos efectos. [ 36 ] Ambos son grupos amplios con usos diversos, dependiendo de qué efectos se potencian o bloquean exactamente. [ 36 ]

La norepinefrina se clasifica como un fármaco simpaticomimético: sus efectos, cuando se administra por vía intravenosa, de aumentar la frecuencia y la fuerza cardíacas y contraer los vasos sanguíneos, la hacen muy útil para tratar emergencias médicas que implican una hipotensión crítica. [ 36 ] La Campaña para la Supervivencia a la Sepsis recomendó la norepinefrina como agente de primera línea en el tratamiento del choque séptico que no responde a la reanimación con líquidos , complementada con vasopresina y epinefrina . El uso de dopamina se restringe solo a pacientes muy seleccionados. [ 37 ]

Antagonistas

Betabloqueantes

Estos son fármacos simpaticolíticos que bloquean los efectos de los receptores beta adrenérgicos con poco o ningún efecto sobre los receptores alfa. A veces se utilizan para tratar la hipertensión arterial , la fibrilación auricular y la insuficiencia cardíaca congestiva , pero revisiones recientes han concluido que otros tipos de fármacos suelen ser superiores para esos fines. [ 38 ] [ 39 ] Los betabloqueantes pueden ser una opción viable para otras afecciones cardiovasculares, como la angina de pecho y el síndrome de Marfan . [ 40 ] También se utilizan ampliamente para tratar el glaucoma , sobre todo en forma de gotas oftálmicas. [ 41 ] Debido a sus efectos en la reducción de los síntomas de ansiedad y el temblor, a veces los han utilizado artistas, oradores y atletas para reducir la ansiedad escénica , aunque no están aprobados médicamente para ese fin y están prohibidos por el Comité Olímpico Internacional . [ 42 ] [ 43 ]

Sin embargo, la utilidad de los betabloqueantes se ve limitada por una serie de efectos secundarios graves, que incluyen disminución de la frecuencia cardíaca, descenso de la presión arterial, asma e hipoglucemia reactiva . [ 41 ] Los efectos negativos pueden ser particularmente graves en personas con diabetes . [ 38 ]

bloqueadores alfa

Estos son fármacos simpaticolíticos que bloquean los efectos de los receptores alfa adrenérgicos, con poco o ningún efecto sobre los receptores beta. [ 44 ] Sin embargo, los fármacos pertenecientes a este grupo pueden tener efectos muy diferentes, dependiendo de si bloquean principalmente los receptores alfa-1, los receptores alfa-2 o ambos. Los receptores alfa-2, como se describe en otra parte de este artículo, se localizan frecuentemente en las propias neuronas liberadoras de norepinefrina y ejercen efectos inhibitorios sobre ellas; por consiguiente, el bloqueo de los receptores alfa-2 suele producir un aumento en la liberación de norepinefrina. [ 44 ] Los receptores alfa-1 se localizan generalmente en las células diana y ejercen efectos excitatorios sobre ellas; por consiguiente, el bloqueo de los receptores alfa-1 suele producir el bloqueo de algunos de los efectos de la norepinefrina. [ 44 ] Fármacos como la fentolamina , que actúan sobre ambos tipos de receptores, pueden producir una combinación compleja de ambos efectos. En la mayoría de los casos, cuando se utiliza el término "bloqueador alfa" sin ninguna especificación, se refiere a un antagonista alfa-1 selectivo.

Los bloqueadores alfa-1 selectivos tienen diversos usos. Dado que uno de sus efectos es inhibir la contracción del músculo liso de la próstata, se utilizan con frecuencia para tratar los síntomas de la hiperplasia prostática benigna . [ 45 ] Es probable que los bloqueadores alfa también ayuden a expulsar los cálculos renales. [ 46 ] Sus efectos sobre el sistema nervioso central los hacen útiles para tratar el trastorno de ansiedad generalizada , el trastorno de pánico y el trastorno de estrés postraumático . [ 47 ] Sin embargo, pueden tener efectos secundarios importantes, como una disminución de la presión arterial. [ 44 ]

Algunos antidepresivos funcionan parcialmente como bloqueadores alfa-2 selectivos , pero el fármaco más conocido de esta clase es la yohimbina , que se extrae de la corteza del árbol africano de yohimbe . [ 48 ] La yohimbina actúa como potenciador de la potencia masculina , pero su utilidad para este fin se ve limitada por graves efectos secundarios, como ansiedad e insomnio. [ 48 ] Las sobredosis pueden provocar un aumento peligroso de la presión arterial. [ 48 ] La yohimbina está prohibida en muchos países, pero en Estados Unidos, debido a que se extrae de una planta en lugar de sintetizarse químicamente, se vende sin receta como suplemento nutricional . [ 49 ]

agonistas alfa-2

Estos son fármacos simpaticomiméticos que activan los receptores alfa-2 o potencian sus efectos. [ 50 ] Debido a que los receptores alfa-2 son inhibidores y muchos se localizan presinápticamente en las células liberadoras de norepinefrina, el efecto neto de estos fármacos suele ser reducir la cantidad de norepinefrina liberada. [ 50 ] Los fármacos de este grupo que pueden entrar en el cerebro a menudo tienen fuertes efectos sedantes, debido a sus efectos inhibidores sobre el locus coeruleus . [ 50 ] La clonidina y la guanfacina , por ejemplo, se utilizan para el tratamiento de los trastornos de ansiedad y el insomnio, y también como premedicación sedante para pacientes que van a someterse a cirugía. [ 51 ] La xilazina , otro fármaco de este grupo, también es un sedante potente y se utiliza a menudo en combinación con ketamina como anestésico general para cirugía veterinaria ; en Estados Unidos no ha sido aprobada para su uso en humanos. [ 52 ]

Estimulantes y antidepresivos

Se trata de fármacos cuyos efectos primarios se cree que están mediados por diferentes sistemas de neurotransmisores ( dopamina para los estimulantes , serotonina para los antidepresivos ), pero muchos también aumentan los niveles de norepinefrina en el cerebro. [ 53 ] La anfetamina , por ejemplo, es un estimulante que aumenta la liberación de norepinefrina y dopamina. [ 54 ] Los inhibidores de la monoaminooxidasa A (IMAO-A) son antidepresivos que inhiben la degradación metabólica de la norepinefrina, así como de la serotonina y la dopamina. [ 55 ] En algunos casos es difícil distinguir los efectos mediados por la norepinefrina de los efectos relacionados con otros neurotransmisores.

Enfermedades y trastornos

Diversos problemas médicos importantes implican una disfunción del sistema de la norepinefrina en el cerebro o el cuerpo.

Hiperactivación simpática

La hiperactivación del sistema nervioso simpático no es una afección reconocida en sí misma, pero forma parte de diversas patologías y puede ser consecuencia del consumo de fármacos simpaticomiméticos . Provoca un conjunto característico de síntomas, como dolores, taquicardia, hipertensión, sudoración, palpitaciones, ansiedad, dolor de cabeza, palidez y una disminución de la glucosa en sangre. Si la actividad simpática se mantiene elevada durante un tiempo prolongado, puede causar pérdida de peso y otros cambios corporales relacionados con el estrés.

La lista de condiciones que pueden causar hiperactivación simpática incluye lesiones cerebrales graves, [ 56 ] daño de la médula espinal, [ 57 ] insuficiencia cardíaca, [ 58 ] presión arterial alta, [ 59 ] enfermedad renal, [ 60 ] y varios tipos de estrés.

Feocromocitoma

El feocromocitoma es un tumor poco frecuente de la médula suprarrenal , causado por factores genéticos o ciertos tipos de cáncer. Como consecuencia, se produce un aumento considerable de la liberación de noradrenalina y adrenalina en el torrente sanguíneo. Los síntomas más evidentes son los de la hiperactivación simpática, en particular un aumento de la presión arterial que puede alcanzar niveles fatales. El tratamiento más eficaz es la extirpación quirúrgica del tumor.

Estrés

Para un fisiólogo, el estrés significa cualquier situación que amenace la estabilidad continua del cuerpo y sus funciones. [ 61 ] El estrés afecta una amplia variedad de sistemas corporales: los dos que se activan con mayor frecuencia son el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal y el sistema noradrenérgico, que incluye tanto el sistema nervioso simpático como el sistema centrado en el locus coeruleus en el cerebro. [ 61 ] Los factores estresantes de muchos tipos provocan aumentos en la actividad noradrenérgica, lo que moviliza el cerebro y el cuerpo para hacer frente a la amenaza. [ 61 ] El estrés crónico, si se prolonga durante mucho tiempo, puede dañar muchas partes del cuerpo. Una parte significativa del daño se debe a los efectos de la liberación sostenida de noradrenalina, debido a la función general de la noradrenalina de dirigir los recursos lejos del mantenimiento, la regeneración y la reproducción, y hacia los sistemas que son necesarios para el movimiento activo. Las consecuencias pueden incluir retraso del crecimiento (en niños), insomnio, pérdida de la libido, problemas gastrointestinales, disminución de la resistencia a las enfermedades, menor velocidad de curación de las lesiones, depresión y mayor vulnerabilidad a las adicciones. [ 61 ]

TDAH

El trastorno por déficit de atención con hiperactividad es una afección del neurodesarrollo que implica problemas de atención, hiperactividad e impulsividad. [ 62 ] Su tratamiento más común consiste en el uso de fármacos estimulantes como el metilfenidato (Ritalin), cuyo efecto principal es aumentar los niveles de dopamina en el cerebro. Sin embargo, los fármacos de este grupo también suelen aumentar los niveles cerebrales de norepinefrina, y ha sido difícil determinar si estas acciones están implicadas en su valor clínico. También existe evidencia sustancial de que muchas personas con TDAH muestran biomarcadores que implican una alteración en el procesamiento de la norepinefrina. [ 63 ] Se han probado varios fármacos cuyos efectos principales se centran en la norepinefrina, como la guanfacina , la clonidina y la atomoxetina , como tratamientos para el TDAH, y se ha observado que tienen efectos comparables a los de los estimulantes. [ 64 ] [ 65 ]

fallo autonómico

Varias afecciones, como la enfermedad de Parkinson , la diabetes y la denominada insuficiencia autonómica pura , pueden causar una pérdida de neuronas secretoras de norepinefrina en el sistema nervioso simpático. Los síntomas son muy variados; el más grave es una disminución de la frecuencia cardíaca y una caída extrema de la presión arterial en reposo, lo que hace imposible que las personas gravemente afectadas puedan permanecer de pie durante más de unos segundos sin desmayarse. El tratamiento puede incluir cambios en la dieta o medicamentos. [ 66 ]

privación del sueño REM

La norepinefrina previene el sueño REM , y la falta de sueño REM aumenta la secreción de noradrenalina [ 67 ] como resultado de que el locus coeruleus no deja de producirla. Causa neurodegeneración si su pérdida se mantiene durante varios días. [ 68 ]

Biología comparada y evolución

Estructura química de la octopamina , que actúa como homólogo de la norepinefrina en muchas especies de invertebrados.

Se ha informado que la norepinefrina existe en una amplia variedad de especies animales, incluidos protozoos , [ 69 ] placozoos y cnidarios (medusas y especies relacionadas), [ 70 ] pero no en ctenóforos (medusas peine), cuyos sistemas nerviosos difieren mucho de los de otros animales. [ 71 ] Generalmente está presente en deuterostomos (vertebrados, etc.), pero en protostomos (artrópodos, moluscos, platelmintos, nematodos, anélidos, etc.) es reemplazada por octopamina , una sustancia química estrechamente relacionada con una vía de síntesis muy similar. [ 69 ] En los insectos, la octopamina tiene funciones de alerta y activación que se corresponden (al menos aproximadamente) con las funciones de la norepinefrina en los vertebrados. [ 72 ] Se ha argumentado que la octopamina evolucionó para reemplazar a la norepinefrina en lugar de al revés ; Sin embargo, se ha informado que el sistema nervioso del anfioxo (un cordado primitivo) contiene octopamina pero no norepinefrina, lo que plantea dificultades para esa hipótesis. [ 69 ]

Historia

A principios del siglo XX, Walter Cannon , quien había popularizado la idea de un sistema simpático-adrenal que prepara al cuerpo para la lucha y la huida , y su colega Arturo Rosenblueth desarrollaron una teoría de dos simpatinas , la simpatina E (excitatoria) y la simpatina I (inhibitoria), responsables de estas acciones. [ 73 ] El farmacólogo belga Zénon Bacq , así como farmacólogos canadienses y estadounidenses entre 1934 y 1938, sugirieron que la noradrenalina podría ser un transmisor simpático. [ 73 ] En 1939, Hermann Blaschko y Peter Holtz identificaron independientemente el mecanismo biosintético de la norepinefrina en el cuerpo de los vertebrados. [ 74 ] [ 75 ] En 1945, Ulf von Euler publicó el primero de una serie de artículos que establecieron el papel de la norepinefrina como neurotransmisor. [ 76 ] Demostró la presencia de norepinefrina en los tejidos inervados simpáticamente y en el cerebro, y adujo evidencia de que es la simpatina de Cannon y Rosenblueth.

Stanley Peart fue el primero en demostrar la liberación de noradrenalina tras la estimulación de los nervios simpáticos.

Referencias

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