Monocrotalina

La monocrotalina ( MCT ) es un alcaloide pirrolizidínico presente en plantas del género Crotalaria . Estas especies pueden sintetizar MCT a partir de aminoácidos y causar daño hepático , pulmonar y renal en diversos organismos. Tras la unión de la MCT a los receptores BMPR2, se liberan factores de estrés intracelulares que inducen niveles elevados de fosforilación de MAPK, lo que puede provocar cáncer en Homo sapiens . En ratas, la MCT puede desintoxicarse mediante oxidación , seguida de conjugación con glutatión e hidrólisis .

El MCT se encuentra en las semillas de ciertas especies del género Crotalaria , por ejemplo, Crotalaria spectabilis y Crotalaria mucronata . ^{[ 1 ]} El MCT es una sustancia química con propiedades pesticidas y, por lo tanto, actúa como mecanismo de defensa para repeler a los depredadores. Sin embargo, también puede provocar intoxicación en mamíferos y aves. ^{[ 2 ]}

La mariposa Utetheisa ornatrix también se beneficia del MCT al usarlo como protección. Las larvas de la mariposa se alimentan casi exclusivamente de semillas de Crotalaria , donde el MCT se acumula en sus cuerpos. De esta manera, quedan protegidas de depredadores como las arañas durante el resto de su vida (incluso después de convertirse en mariposas). ^{[ 3 ]}

El MCT es una sustancia tóxica aguda. Su toxicidad depende de la dosis y puede dañar tanto órganos como material genético ( genotoxicidad ). Los órganos afectados son el hígado ( hepatotoxicidad ), los riñones ( nefrotoxicidad ) y los pulmones ( neumotoxicidad ). Según la Agencia Europea de Sustancias Químicas (ECHA), el MCT se clasifica en la categoría 3 de toxicidad por ingestión oral y en la categoría 2 de toxicidad por carcinogenicidad . ^{[ 4 ]}

Los estudios concluyeron que la ingestión de MCT provoca necrosis centrolobulillar , fibrosis pulmonar y un aumento del nitrógeno ureico en sangre . Estas conclusiones se basan en los modelos utilizados en dichos estudios, ya que estos efectos se observaron en ratas en lugar de humanos. Durante los estudios también se concluyó que los ratones son más resistentes al MCT que las ratas, lo que significa que sobrevivieron más ratones a los experimentos que ratas. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

La biosíntesis de MCT implica la condensación del ácido monocrotálico (MCA), que se deriva de la L -isoleucina , y la retronecina , que se deriva de la putrescina .

El MCA se forma a partir de L -isoleucina y un sintón para propionato de origen incierto. ^{[ 8 ]}

La retronecina se sintetiza a partir de L -arginina mediante una ruta de múltiples pasos que involucra intermediarios de putrescina y espermidina :

La putrescina se convierte en espermidina mediante la adición de un grupo propilamino procedente de la S -adenosilmetioninamina descarboxilada (4: espermidina sintasa ). La espermidina y otra molécula de putrescina reaccionan para formar la homospermidina simétrica con pérdida de 1,3-diaminopropano (5: homospermidina sintasa ).

La oxidación (probablemente catalizada por 6: diamina oxidasas dependientes de cobre) a 4,4'-iminodibutanal da como resultado la ciclación de pirrolizidina-1-carbaldehído, que se reduce a 1-hidroximetilpirrolizidina (probablemente catalizada por 7: alcohol deshidrogenasa ). Para formar el producto final retronecina, la 1-hidroximetilpirrolizidina se desatura e hidroxila respectivamente por enzimas desconocidas. ^{[ 9 ]}

Posteriormente, el MCA y la retronecina se condensan para formar MCT mediante un mecanismo desconocido:

En ratas , el hígado desintoxica los triglicéridos de cadena media (TCM) mediante reacciones de biotransformación divergentes . Estas reacciones se desarrollan de la siguiente manera:

En ratas, el MCT se oxida primero por la enzima de biotransformación citocromo P450 (CYP) para formar dehidro MCT. En esta reacción de fase 1, se introduce un doble enlace carbono-carbono a partir de un enlace carbono-carbono simple.

Tras la reacción de fase 1, el intermediario oxidado puede hidrolizarse para formar ácido monocrotálico y dihidropirrolizina, o bien transferir un grupo funcional al glutatión para formar MCA y una dihidropirrolizina conjugada con glutatión (conjugación GS). Estos metabolitos son más hidrofílicos que el MCT y, por lo tanto, podrían excretarse más fácilmente por los riñones, lo que reduce la exposición del hígado al MCT. Las reacciones de fase 2 se clasifican, por consiguiente, como reacciones de desintoxicación durante la biotransformación del MCT en ratas.

Durante las reacciones de la fase 2, el dehidro MCT puede reaccionar con macromoléculas biológicas nucleofílicas (NuS), que son intermediarios tóxicos. La adición de dichas moléculas puede provocar citotoxicidad . El dehidro MCT también puede sufrir una mayor toxicidad tras la hidrólisis, ya que la dihidropirrolizina puede oxidarse aún más a 7-dihidro-1-hidroximetil-5H-pirrolizina (DHP). Este intermediario puede unirse al ADN, lo que puede causar genotoxicidad . ^{[ 10 ]}

Cabe señalar que las rutas de biotransformación pueden diferir según el organismo estudiado. ^{[ 11 ]}

El MCT se agrega y activa el receptor sensor de calcio (CaSR) de las células endoteliales de la arteria pulmonar, lo que provoca daño endotelial y, en última instancia, hipertensión pulmonar . El MCT se une al dominio extracelular del CaSR (receptor sensor de calcio). De esta forma, se potencia el ensamblaje del CaSR, lo que desencadena la movilización de la señalización de calcio y daña las células endoteliales de la arteria pulmonar. Además, el MCT refuerza este efecto al unirse al receptor de la proteína morfogenética ósea tipo II (BMPR2), un receptor transmembrana . La inhibición del BMPR2 induce, a su vez, un bloqueo de la activación del receptor BMPR1 mediante fosforilación . La inhibición de este proceso altera los procesos de diferenciación celular y osificación. La interferencia con estos receptores induce hipertensión arterial pulmonar.

La MAPK es una proteína quinasa activada por mitógenos que se activa tras la activación de BMPR2. Esta proteína quinasa, a su vez, fosforila p38 mediante una cascada reforzada de señales intracelulares. También activa p21, que desempeña un papel regulador en el ciclo celular. Sin embargo, la administración de MCT inhibe este proceso mediante el bloqueo de BMPR2. Se liberan citocinas como el TNF-α , que activan mecanismos inflamatorios y atraen, entre otros, neutrófilos . Además, las sintasas de óxido nítrico inducibles (iNOS) se regulan positivamente ante el estrés celular inducido por MCT, mientras que la NOS endotelial (eNOS) se regula negativamente. El TGF-β (también liberado por macrófagos mediante quimiotaxis durante las reacciones inflamatorias en un bucle de retroalimentación positiva con el TNF-α) es un factor de crecimiento transformante que se regula positivamente como resultado del aumento de iNOS, contribuyendo a la proliferación de la arteria pulmonar. Los niveles elevados de iNOS también estimulan la actividad de la caspasa-3, lo que incrementa los niveles de apoptosis . ^{[ 12 ]}

• Estrés oxidativo