Monocito

La primera descripción clara de subconjuntos de monocitos mediante citometría de flujo data de finales de la década de 1980, cuando se describió una población de monocitos CD16 positivos. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Hoy en día, se reconocen tres tipos de monocitos en la sangre humana: ^{[ 8 ]}

1. El monocito clásico se caracteriza por una alta expresión del receptor de superficie celular CD14 ( monocito CD14 ⁺⁺ CD16 ^{− ).}
2. El monocito no clásico muestra una expresión de bajo nivel de CD14 y una coexpresión adicional del receptor CD16 (monocito CD14 ⁺ CD16 ⁺⁺ ). ^{[ 9 ]}
3. El monocito intermedio expresa altos niveles de CD14 y bajos niveles de CD16 ( monocitos CD14 ⁺⁺ CD16 ^{+ ).}

Si bien en humanos el nivel de expresión de CD14 puede usarse para diferenciar monocitos no clásicos e intermedios, se demostró que el marcador de superficie celular slan (6-Sulfo LacNAc) proporciona una separación inequívoca de los dos tipos de células. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

Ghattas et al. afirman que la población de monocitos "intermedios" probablemente sea una subpoblación única de monocitos, en lugar de una etapa de desarrollo, debido a su expresión comparativamente alta de receptores de superficie involucrados en procesos reparadores (incluidos los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular tipo 1 y 2, CXCR4 y Tie-2 ), así como la evidencia de que el subconjunto "intermedio" está específicamente enriquecido en la médula ósea. ^{[ 12 ]}

En ratones, los monocitos se pueden dividir en dos subpoblaciones. Monocitos inflamatorios ( CX3CR1 ^bajo , CCR2 ^positivo , Ly6C ^alto , PD-L1 ^negativo ), que son equivalentes a los monocitos humanos clásicos CD14 ⁺⁺ CD16− ^, y monocitos residentes ( CX3CR1 ^alto , CCR2 ^negativo , Ly6C ^bajo , PD-L1 ^positivo ), que son equivalentes a los monocitos humanos no clásicos CD14 ⁺ CD16 ⁺ . Los monocitos residentes tienen la capacidad de patrullar a lo largo de la pared del endotelio en condiciones normales y en condiciones inflamatorias. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

Los monocitos pueden migrar a los tejidos y reponer las poblaciones de macrófagos residentes . Los macrófagos poseen una alta actividad antimicrobiana y fagocítica, protegiendo así los tejidos de sustancias extrañas. Son células que poseen un núcleo grande y liso, una gran área de citoplasma y numerosas vesículas internas para procesar material extraño. Si bien pueden derivar de monocitos, una gran proporción se forma prenatalmente en el saco vitelino y el hígado fetal. ^{[ 18 ]}

In vitro , los monocitos pueden diferenciarse en células dendríticas mediante la adición de las citocinas factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) e interleucina 4. [ ^{19 ] Sin} embargo, estas células derivadas de monocitos conservan la firma de monocitos en su transcriptoma y se agrupan con monocitos y no con células dendríticas auténticas. ^{[ 20 ]}

Además de su capacidad de diferenciación, los monocitos también pueden regular directamente las respuestas inmunitarias. Como se explicó anteriormente, son capaces de realizar la fagocitosis. Las células de la subpoblación clásica son los fagocitos más eficientes y, además, pueden secretar factores que estimulan la inflamación. La subpoblación intermedia es importante para la presentación de antígenos y la estimulación de los linfocitos T. ^{[ 21 ]} En resumen, la presentación de antígenos describe un proceso durante el cual los fragmentos microbianos presentes en los monocitos después de la fagocitosis se incorporan a las moléculas del MHC. Luego, se transportan a la superficie celular de los monocitos (o macrófagos o células dendríticas) y se presentan como antígenos para activar los linfocitos T, que luego desencadenan una respuesta inmunitaria específica contra el antígeno. Los monocitos no clásicos producen grandes cantidades de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral y la interleucina-12 después de la estimulación con productos microbianos. Además, se ha demostrado un comportamiento de patrullaje de monocitos en humanos tanto para los monocitos clásicos como para los no clásicos, lo que significa que se mueven lentamente a lo largo del endotelio para examinarlo en busca de patógenos. ^{[ 22 ]} Said et al. mostraron que los monocitos activados expresan altos niveles de PD-1, lo que podría explicar la mayor expresión de PD-1 en los monocitos CD14 ⁺ CD16 ⁺⁺ en comparación con los monocitos CD14 ⁺⁺ CD16 ⁻ . La activación de PD-1 expresado por los monocitos mediante su ligando PD-L1 induce la producción de IL-10, que activa las células CD4 Th2 e inhibe la función de las células CD4 Th1 . ^{[ 23 ]} Muchos factores producidos por otras células pueden regular la quimiotaxis y otras funciones de los monocitos. Estos factores incluyen, en particular, quimiocinas como la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (CCL2) y la proteína quimiotáctica de monocitos-3 (CCL7) ; ciertos metabolitos del ácido araquidónico como el leucotrieno B4 y miembros de la familia de agonistas del receptor OXE1 del ácido 5-hidroxiicosatetraenoico y del ácido 5-oxo-eicosatetraenoico (por ejemplo, 5-HETE y 5-oxo-ETE); y N-formilmetionina leucil-fenilalanina y otros oligopéptidos N-formilados que son producidos por bacterias y activan el receptor de péptidos formilados 1. ^{[ 24 ]} Otros productos microbianos pueden activar directamente los monocitos, lo que conduce a la producción de citocinas proinflamatorias y, con cierto retraso, de citocinas antiinflamatorias . Las citocinas típicas producidas por los monocitos son el TNF , la IL-1 y la IL-12 .

La monocitosis es el estado de exceso de monocitos en la sangre periférica. Puede ser indicativa de diversas enfermedades. Algunos ejemplos de procesos que pueden aumentar el recuento de monocitos son:

• inflamación crónica
• diabetes ^{[ 26 ]}
• respuesta al estrés ^{[ 27 ]}
• Síndrome de Cushing (hiperadrenocorticismo)
• enfermedad inmunomediada
• enfermedad granulomatosa
• aterosclerosis ^{[ 28 ]}
• necrosis
• regeneración de glóbulos rojos
• fiebre viral
• sarcoidosis
• leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)
• Resolución del ayuno ^{[ 29 ]}

Se encuentra un recuento elevado de monocitos CD14 ⁺ CD16 ^{++ en infecciones graves (} sepsis ). ^{[ 30 ]}

En el campo de la aterosclerosis, se ha demostrado que un número elevado de monocitos intermedios CD14 ⁺⁺ CD16 ^{+ es predictivo de eventos cardiovasculares en poblaciones de riesgo. [ 31 ] [ 32 ]}

La LMMC se caracteriza por un recuento persistente de monocitos > 1000/µL de sangre. El análisis de subpoblaciones de monocitos ha demostrado el predominio de monocitos clásicos y la ausencia de monocitos CD14lowCD16+. ^{[ 33 ] [ 34 ]} La ausencia de monocitos no clásicos puede ayudar en el diagnóstico de la enfermedad y el uso de slan como marcador puede mejorar la especificidad. ^{[ 35 ]}

La monocitopenia es una forma de leucopenia asociada con una deficiencia de monocitos. Se observa un recuento muy bajo de estas células después del tratamiento con glucocorticoides inmunosupresores . ^{[ 36 ]}

Además, los monocitos slan+ no clásicos se encuentran fuertemente reducidos en pacientes con leucoencefalopatía difusa hereditaria con esferoides , una enfermedad neurológica asociada con mutaciones en el gen del receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos. ^{[ 10 ]}