ELA

La ELA se puede clasificar según los tipos de neuronas motoras afectadas. ^{[ 2 ]} Para controlar con éxito cualquier músculo voluntario del cuerpo, se debe enviar una señal desde la corteza motora del cerebro a través de la neurona motora superior mientras viaja por la médula espinal. Allí, se conecta mediante una sinapsis a la neurona motora inferior , que se conecta al músculo mismo. El daño a la neurona motora superior o inferior, en su recorrido desde el cerebro hasta el músculo, causa diferentes tipos de síntomas. ^{[ 26 ]} El daño a la neurona motora superior suele causar espasticidad , incluyendo rigidez y aumento de los reflejos tendinosos o clonus , mientras que el daño a la neurona motora inferior suele causar debilidad , atrofia muscular y fasciculaciones . ^{[ 27 ]} La ELA clásica implica la degeneración tanto de las neuronas motoras superiores en el cerebro como de las neuronas motoras inferiores en la médula espinal. ^{[ 6 ] [ 2 ]} La esclerosis lateral primaria (ELP) implica la degeneración principalmente de las neuronas motoras superiores, y la atrofia muscular progresiva (AMP) implica principalmente las neuronas motoras inferiores. Existe debate sobre si la ELP y la AMP son enfermedades distintas o variantes de la ELA. ^{[ 10 ]}

La ELA clásica representa aproximadamente el 70% de todos los casos de ELA y puede subdividirse en casos donde los síntomas aparecen primero, ya que estos generalmente se concentran en una región del cuerpo en la presentación inicial antes de extenderse posteriormente. ELA de inicio en las extremidades (también conocida como ELA de inicio espinal) y ELA de inicio bulbar . ^{[ 10 ]} La ELA de inicio en las extremidades comienza con debilidad en las manos, brazos, pies y/o piernas ^{[ 11 ]} y representa aproximadamente dos tercios de todos los casos de ELA clásica. ^{[ 10 ]} La ELA de inicio bulbar comienza con debilidad en los músculos del habla, masticación y deglución ^{[ 26 ]} y representa aproximadamente el 25% de los casos de ELA clásica. ^{[ 6 ]} Un tipo más raro de ELA clásica que afecta a aproximadamente el 3% de los pacientes es el inicio respiratorio, ^{[ 10 ]} en el que los síntomas iniciales son dificultad para respirar ( disnea ) al hacer esfuerzo, en reposo o mientras está acostado ( ortopnea ). ^{[ 28 ]}

La esclerosis lateral primaria (ELP) representa aproximadamente el 5 % de todos los casos de ELA y solo afecta a las neuronas motoras superiores en los brazos, las piernas y la región bulbar. ^{[ 29 ]} Sin embargo, más del 75 % de las personas con ELP aparente desarrollan posteriormente signos de afectación de las neuronas motoras inferiores en los cuatro años posteriores al inicio de los síntomas, lo que significa que no se puede realizar un diagnóstico definitivo de ELP hasta que hayan transcurrido varios años. ^{[ 30 ]} La ELP tiene un mejor pronóstico que la ELA clásica, ya que progresa más lentamente, produce un menor deterioro funcional, no afecta a la capacidad de respirar y causa una pérdida de peso menos grave que la ELA clásica. ^{[ 29 ]}

La atrofia muscular progresiva (AMP) representa aproximadamente el 5 % de todos los casos de ELA y afecta a las neuronas motoras inferiores de los brazos, las piernas y la región bulbar. ^{[ 29 ]} Si bien la AMP se asocia con una supervivencia promedio más prolongada que la ELA clásica, sigue siendo progresiva con el tiempo, lo que finalmente conduce a insuficiencia respiratoria y muerte. ^{[ 10 ]} Al igual que con la ELA primaria, la AMP también puede evolucionar a ELA clásica con el tiempo si la afectación de las neuronas motoras inferiores progresa hasta incluir las neuronas motoras superiores, en cuyo caso el diagnóstico podría cambiarse a ELA clásica. ^{[ 30 ]}

Rara vez, los síntomas de ELA pueden limitarse a una sola región del cuerpo durante un período prolongado. La enfermedad suele progresar más lentamente que la ELA clásica y se asocia con una mayor supervivencia. ^{[ 2 ]} Estas variantes regionales de ELA solo pueden considerarse como diagnóstico si los síntomas iniciales no se extienden a otras regiones de la médula espinal durante al menos 12 meses. ^{[ 31 ]} El síndrome del brazo flácido se caracteriza por daño de la neurona motora inferior que afecta a los músculos del brazo, generalmente comenzando con los brazos superiores de forma simétrica y progresando hacia abajo hasta las manos. El síndrome de la pierna flácida se caracteriza por daño de la neurona motora inferior que conduce a debilidad y atrofia asimétricas en las piernas que comienzan alrededor de los pies. ^{[ 2 ]} La parálisis bulbar aislada se caracteriza por daño de la neurona motora superior o inferior en la región bulbar (en ausencia de síntomas en las extremidades durante al menos 20 meses), ^{[ 32 ]} lo que conduce a la aparición gradual de dificultad para hablar ( disartria ) y tragar ( disfagia ).

La ELA también se puede clasificar según la edad de inicio. Las personas con ELA familiar tienen una edad de inicio aproximadamente 5 años menor que aquellas con ELA aparentemente esporádica. ^{[ 33 ]} Alrededor del 10% de todos los casos de ELA comienzan antes de los 45 años ("ELA de inicio temprano"), y alrededor del 1% de todos los casos comienzan antes de los 25 años ("ELA juvenil"). ^{[ 26 ]} Las personas que desarrollan ELA de inicio temprano tienen más probabilidades de ser hombres, menos probabilidades de tener un inicio bulbar de los síntomas y más probabilidades de tener una progresión más lenta de la enfermedad. ^{[ 30 ]} La ELA juvenil tiene más probabilidades de ser de origen genético que la ELA de inicio en la edad adulta; los genes más comunes asociados con la ELA juvenil son FUS , ALS2 y SETX . ^{[ 34 ]} Aunque la mayoría de las personas con ELA juvenil viven más tiempo que aquellas con ELA de inicio en la edad adulta, algunas de ellas tienen mutaciones específicas en FUS y SOD1 que están asociadas con un mal pronóstico. ^{[ 35 ]} El inicio tardío (después de los 65 años) generalmente se asocia con un deterioro funcional más rápido y una supervivencia más corta. ^{[ 36 ]}

Los primeros signos de ELA pueden ser tan sutiles que los síntomas pasan desapercibidos. ^{[ 3 ]} Los primeros síntomas de ELA son debilidad o atrofia muscular, generalmente en un lado del cuerpo. Otros síntomas de presentación incluyen dificultad para tragar o respirar, calambres o rigidez de los músculos afectados; debilidad muscular que afecta un brazo o una pierna; o habla arrastrada y nasal. Las partes del cuerpo afectadas por los primeros síntomas de ELA dependen de qué neuronas motoras del cuerpo se dañan primero. ^{[ 37 ]} En la ELA de inicio en las extremidades, los primeros síntomas están en los brazos o las piernas. Si las piernas se ven afectadas primero, las personas pueden experimentar torpeza, tropiezos o caídas al caminar o correr; esto a menudo se marca con una " caída del pie " que arrastra suavemente por el suelo. Si los brazos se ven afectados primero, pueden experimentar dificultad con tareas que requieren destreza manual, como abotonarse una camisa, escribir o girar una llave en una cerradura. ^{[ 38 ]} En la ELA de inicio bulbar, los primeros síntomas son dificultad para hablar o tragar. El habla puede volverse arrastrada, nasal o más baja. Puede haber dificultad para tragar y pérdida de movilidad de la lengua. Una menor proporción de personas experimenta ELA de inicio respiratorio, en la que los músculos intercostales que ayudan a respirar se ven afectados primero. ^{[ 21 ]}

Con el tiempo, las personas experimentan una dificultad creciente para moverse, tragar ( disfagia ) y hablar o formar palabras ( disartria ). Los síntomas de afectación de la neurona motora superior incluyen músculos tensos y rígidos ( espasticidad ) y reflejos exagerados ( hiperreflexia ), incluido un reflejo nauseoso hiperactivo. ^{[ 26 ]} Si bien la enfermedad no causa dolor directamente, el dolor es un síntoma que experimentan la mayoría de las personas con ELA, causado por la reducción de la movilidad y posiblemente también por alguna disfunción de los nervios sensoriales. ^{[ 39 ]} Los síntomas de degeneración de la neurona motora inferior incluyen debilidad y atrofia muscular, calambres musculares y espasmos musculares fugaces que se pueden ver debajo de la piel ( fasciculaciones ). ^{[ 27 ]}

Aunque el sitio inicial de los síntomas y la tasa posterior de progresión de la discapacidad varían de persona a persona, la región corporal inicialmente afectada suele ser la más afectada con el tiempo, y los síntomas generalmente se extienden a una región corporal vecina. Por ejemplo, los síntomas que comienzan en un brazo generalmente se extienden al brazo opuesto o a la pierna del mismo lado. ^{[ 26 ]} Los pacientes con inicio bulbar suelen experimentar sus siguientes síntomas en los brazos en lugar de las piernas, los pacientes con inicio en los brazos generalmente se extienden a las piernas antes que a la región bulbar, y los pacientes con inicio en las piernas generalmente se extienden a los brazos en lugar de a la región bulbar. ^{[ 40 ]} Con el tiempo, independientemente de dónde comenzaron los síntomas, la mayoría de las personas finalmente pierden la capacidad de caminar o usar sus manos y brazos de forma independiente. También pueden perder la capacidad de hablar y tragar alimentos. Es el desarrollo eventual de debilidad de los músculos respiratorios, con la pérdida de la capacidad de toser y respirar sin soporte mecánico, lo que en última instancia acorta la vida en la ELA. ^{[ 5 ]}

La tasa de progresión se puede medir utilizando la Escala de Calificación Funcional de la ELA - Revisada (ALSFRS-R), un instrumento de encuesta de 12 ítems administrado como entrevista clínica o cuestionario autoinformado que produce una puntuación entre 48 (función normal) y 0 (discapacidad grave). ^{[ 41 ]} La ALSFRS-R es la medida de resultado más utilizada en ensayos clínicos ^{[ 42 ]} y los médicos la utilizan para monitorizar la progresión de la enfermedad. ^{[ 43 ]} En promedio, las personas con ELA pierden alrededor de 1 punto en la ALSFRS-R por mes. ^{[ 44 ]} Los períodos breves de estabilización ("mesetas") e incluso pequeñas reversiones en la puntuación de la ALSFRS-R no son infrecuentes, debido a la naturaleza subjetiva de la puntuación, los efectos de la medicación sintomática y las propias compensaciones de los pacientes por los cambios en la función. Sin embargo, es raro (<1%) que estas mejoras sean grandes (es decir, mayores de 4 puntos en la ALSFRS-R) o sostenidas (es decir, mayores de 12 meses). ^{[ 45 ]} Un estudio basado en encuestas entre médicos mostró que calificaron un cambio del 20% en la pendiente de la ALSFRS-R como clínicamente significativo, de ahí su uso común como umbral para determinar la eficacia de nuevos tratamientos en ensayos clínicos. ^{[ 46 ]}

Las dificultades para masticar y tragar hacen que comer sea muy difícil ( disfagia ) y aumentan el riesgo de atragantarse o de aspirar alimentos a los pulmones. En etapas posteriores del trastorno, puede desarrollarse neumonía por aspiración , y mantener un peso saludable puede convertirse en un problema importante que puede requerir la inserción de una sonda de alimentación. ^{[ 47 ]} A medida que el diafragma y los músculos intercostales de la caja torácica que sostienen la respiración se debilitan, las medidas de la función pulmonar, como la capacidad vital y la presión inspiratoria, disminuyen. En la ELA de inicio respiratorio, esto puede ocurrir antes de que se manifieste una debilidad significativa en las extremidades. Las personas afectadas por el trastorno pueden llegar a perder la capacidad de iniciar y controlar todos los movimientos voluntarios, ^{[ 5 ]} conocido como síndrome de enclaustramiento . La función de la vejiga y el intestino generalmente no se ve afectada, lo que significa que la incontinencia urinaria y fecal es poco común, aunque la dificultad para llegar al baño puede provocar dificultades. Los músculos extraoculares responsables del movimiento de los ojos generalmente no se ven afectados, ^{[ 48 ]} lo que significa que el uso de tecnología de seguimiento ocular para apoyar la comunicación aumentativa suele ser factible. ^{[ 49 ]} A pesar de estos desafíos, muchas personas en un estado avanzado de la enfermedad informan un bienestar y una calidad de vida satisfactorios con estas medidas de apoyo. ^{[ 50 ]}

Aunque el soporte respiratorio mediante ventilación no invasiva puede aliviar los problemas respiratorios y prolongar la supervivencia, ^{[ 51 ]} no afecta la tasa de progresión de la ELA. La mayoría de las personas con ELA mueren entre dos y cuatro años después del diagnóstico. ^{[ 5 ]} Aproximadamente el 50% de las personas con ELA mueren dentro de los 30 meses posteriores al inicio de sus síntomas, aproximadamente el 20% vive entre cinco y diez años, ^{[ 21 ]} y aproximadamente el 10% sobrevive durante 10 años o más. ^{[ 22 ]}

La causa de muerte más común entre las personas con ELA es la insuficiencia respiratoria , a menudo acelerada por la neumonía . ^{[ 21 ]} La mayoría de los pacientes con ELA mueren en casa después de un período de empeoramiento de la dificultad respiratoria, un deterioro de su estado nutricional o un rápido empeoramiento de los síntomas. ^{[ 52 ]} La muerte súbita o la dificultad respiratoria aguda son poco comunes. ^{[ 53 ]} Se recomienda el acceso a cuidados paliativos desde una etapa temprana para explorar opciones, garantizar el apoyo psicosocial para el paciente y los cuidadores, y discutir las directivas anticipadas de atención médica . ^{[ 52 ]}

Al igual que con la estadificación del cáncer , la ELA tiene sistemas de estadificación numerados del 1 al 4 que se utilizan con fines de investigación en ensayos clínicos. ^{[ 6 ]} Dos sistemas de estadificación muy similares surgieron aproximadamente al mismo tiempo: el sistema de estadificación de King y la estadificación funcional de Milano-Torino (MiToS). ^{[ 54 ]}

Actualmente no es posible brindar un pronóstico preciso a cada paciente, aunque se están realizando investigaciones para proporcionar modelos estadísticos basados ​​en factores pronósticos, incluyendo la edad de inicio, la tasa de progresión, el sitio de inicio y la presencia de demencia frontotemporal . ^{[ 6 ]} La ELA de inicio bulbar suele tener un peor pronóstico que la ELA de inicio en las extremidades; un estudio poblacional encontró que los pacientes con ELA de inicio bulbar tenían una supervivencia media de 2,0 años y una tasa de supervivencia a 10 años del 3%, mientras que los pacientes con ELA de inicio en las extremidades tenían una supervivencia media de 2,6 años y una tasa de supervivencia a 10 años del 13%. ^{[ 55 ]} Aquellos con ELA de inicio respiratorio tenían una supervivencia media más corta de 1,4 años y una supervivencia del 0% a los 10 años. ^{[ 55 ]} Aunque el notable astrofísico Stephen Hawking vivió 55 años más después de su diagnóstico, su caso fue inusual. ^{[ 56 ]}

El deterioro cognitivo o la disfunción conductual están presentes en el 30-50% de las personas con ELA, ^{[ 57 ]} y pueden aparecer con mayor frecuencia en etapas posteriores de la enfermedad. La disfunción del lenguaje , la disfunción ejecutiva y los problemas con la cognición social y la memoria verbal son los síntomas cognitivos más comúnmente reportados en la ELA. ^{[ 58 ]} El deterioro cognitivo se encuentra con mayor frecuencia en pacientes con expansiones de repeticiones del gen C9orf72 , inicio bulbar, síntomas bulbares, antecedentes familiares de ELA y/o un fenotipo predominantemente de neurona motora superior. ^{[ 59 ]}

El afecto pseudobulbar y la labilidad emocional son un tipo de síntoma en el que los pacientes lloran, sonríen, bostezan o ríen, ya sea en ausencia de estímulos emocionales o cuando sienten la emoción opuesta a la que se expresa. ^{[ 60 ]} Aproximadamente la mitad de los pacientes con ELA experimentan esto; es más común en aquellos con ELA de inicio bulbar. ^{[ 5 ]} Si bien es más o menos benigno en relación con otros síntomas, puede causar un mayor estigma y aislamiento social, ya que las personas que rodean al paciente tienen dificultades para reaccionar adecuadamente ante lo que pueden ser arrebatos frecuentes e inapropiados en público. ^{[ 61 ]}

Además de cambios leves en la cognición que pueden surgir solo durante las pruebas neuropsicológicas, alrededor del 10-15% de las personas presentan signos de demencia frontotemporal (DFT). ^{[ 5 ]} Repetir frases o gestos , apatía y pérdida de inhibición son las características conductuales más frecuentemente reportadas de la ELA. ^{[ 62 ]} La ELA y la DFT ahora se consideran parte de un espectro de enfermedad común (ELA-DFT) debido a similitudes genéticas, clínicas y patológicas. ^{[ 63 ]}

Los problemas cognitivos y conductuales se asocian con un peor pronóstico, ya que pueden reducir la adherencia a las indicaciones médicas y provocar déficits en la empatía y la cognición social, lo que puede aumentar la carga del cuidador. ^{[ 64 ]}

La ELA puede clasificarse como familiar o esporádica, dependiendo de si existe un historial familiar conocido de la enfermedad y/o si se ha identificado una mutación genética asociada a la ELA mediante pruebas genéticas. ^{[ 68 ] [ 69 ]} Se cree que la ELA familiar representa entre el 10 y el 15 % de los casos en general y puede incluir modos de herencia monogénica , oligogénica y poligénica . ^{[ 17 ]}

Existe una variación considerable entre los médicos sobre si realizar pruebas genéticas en la ELA, particularmente si no hay antecedentes familiares discernibles de la enfermedad. ^{[ 70 ]} En el pasado, el asesoramiento y las pruebas genéticas solo se ofrecían a aquellos con ELA obviamente familiar. ^{[ 17 ]} Cada vez se reconoce más que los casos de ELA esporádica también pueden deberse a mutaciones de novo causantes de la enfermedad en SOD1 o C9orf72 , ^{[ 71 ]} o mutaciones heredadas que se pasaron por alto debido a antecedentes familiares incompletos o penetrancia incompleta . La falta de antecedentes familiares positivos puede deberse a la falta de registros históricos, tener una familia más pequeña, generaciones mayores que mueren antes por causas distintas a la ELA, no paternidad genética e incertidumbre sobre si ciertas afecciones neuropsiquiátricas (por ejemplo, demencia frontotemporal , otras formas de demencia , suicidio , psicosis , esquizofrenia ) deben considerarse significativas al determinar un historial familiar. ^{[ 17 ]} En la comunidad científica se ha instado a que se asesore y se realicen pruebas de forma rutinaria a todos los pacientes diagnosticados de ELA para detectar la ELA familiar, ^{[ 72 ]} especialmente debido a la disponibilidad de medicamentos genéticos ( tofersen ) para portadores de ELA SOD1. La escasez de asesores genéticos y la limitada capacidad clínica para atender a estas personas en riesgo dificultan esta práctica, al igual que el acceso desigual a las pruebas genéticas en todo el mundo. ^{[ 73 ]}

Más de 40 genes se han asociado con ELA, de los cuales cuatro representan casi la mitad de los casos familiares y alrededor del 5% de los casos esporádicos: C9orf72 (40% de los casos familiares, 7% esporádicos), SOD1 (12% de los casos familiares, 1–2% esporádicos), FUS (4% de los casos familiares, 1% esporádicos) y TARDBP (4% de los casos familiares, 1% esporádicos), mientras que los genes restantes representan en su mayoría menos del 1% de los casos familiares o esporádicos. ^{[ 17 ]} Cabe destacar que las expansiones de repeticiones en el gen C9orf72 representan alrededor del 40% de la ELA genética y el 25% de la DFT genética, lo que lleva a la redefinición de la ELA y la DFT como pertenecientes a un espectro de enfermedad compartido. ^{[ 74 ]} Los genes de ELA identificados hasta la fecha explican la causa de alrededor del 70% de la ELA familiar y alrededor del 15% de la ELA esporádica. En general, los familiares de primer grado de una persona con ELA tienen un riesgo de aproximadamente el 1 % de desarrollar ELA ellos mismos. ^{[ 17 ]}

La SOD (superóxido dismutasa) se refiere a un grupo de enzimas que actúan contra las especies reactivas de oxígeno (ROS) dañinas y las reducen para proteger las células. Por consiguiente, las enzimas SOD suelen ser cruciales para garantizar las condiciones adecuadas para el desarrollo de las vías neuronales. ^{[ 75 ]} SOD1 , una subespecie dentro de la familia principal de genes SOD, es una metaloenzima caracterizada por los dos grupos metálicos principales que contiene: zinc (Zn) y cobre (Cu). La superóxido dismutasa Cu-Zn metaboliza los radicales superóxido en oxígeno y peróxido de hidrógeno, defendiendo a los organismos contra la toxicidad del oxígeno. Diversos experimentos de inhibición y silenciamiento génico en organismos modelo como Drosophila melanogaster han indicado el papel clave de la actividad de la enzima SOD en la remodelación neuronal. ^{[ 76 ]} La mutación del gen SOD se ha relacionado con la inhibición de la función y la capacidad motora, así como con una disminución de la capacidad de los organismos afectados para funcionar y realizar comportamientos físicos normalmente debido a la disfunción del movimiento y la degeneración muscular. ^{[ 76 ]} Estos transcritos regulados a la baja son responsables de mediar las funciones de extensión y guía del axón; las mutaciones en los genes SOD1 están relacionadas con defectos neuronales/neuroinflamación similares a los síntomas de la ELA. ^{[ 77 ]}

La hipótesis de múltiples pasos sugiere que la enfermedad es causada por alguna interacción entre los factores de riesgo genéticos de un individuo y su exposición acumulada a factores ambientales a lo largo de su vida, denominada su exposoma . ^{[ 17 ]} Las exposiciones a lo largo de la vida más consistentes asociadas con el desarrollo de ELA (aparte de las mutaciones genéticas) incluyen metales pesados ​​(por ejemplo, plomo y mercurio ), sustancias químicas (por ejemplo, pesticidas y disolventes ), descargas eléctricas , lesiones físicas (incluidas las lesiones en la cabeza ) y tabaquismo (en hombres más que en mujeres). Generalmente, el efecto de cada exposición es relativamente pequeño. Por ejemplo, el riesgo de por vida de un individuo de desarrollar ELA podría aumentar de "1 en 400" sin exposición a entre "1 en 300" y "1 en 200" si estuvo expuesto a metales pesados. ^{[ 78 ]} Algunas industrias dependen en gran medida del uso o la exposición a estos factores ambientales, lo que puede aumentar la susceptibilidad de los empleados. Por ejemplo, las tareas agrícolas pueden implicar hasta 5 de estos factores de riesgo ^{[ 79 ]} excluyendo los hábitos de tabaquismo de los trabajadores. Otros factores cuentan con evidencia más débil que los respalda e incluyen la participación en deportes profesionales , un índice de masa corporal más bajo , un menor nivel educativo , ocupaciones manuales, el servicio militar, la exposición a beta-metilamino-L-alanina (BMAA) e infecciones virales. ^{[ 78 ]}

Aunque algunos rasgos de personalidad, como la apertura , ^{[ 80 ]} la amabilidad y la responsabilidad, ^{[ 81 ]} parecen ser notablemente comunes entre los pacientes con ELA, aún no está claro si la personalidad puede aumentar directamente la susceptibilidad a la ELA. ^{[ 82 ]} En cambio, los factores genéticos que dan origen a la personalidad podrían predisponer simultáneamente a las personas a desarrollar ELA, ^{[ 80 ]} o los rasgos de personalidad mencionados podrían subyacer a las elecciones de estilo de vida que, a su vez, son factores de riesgo para la ELA. ^{[ 81 ]}

Muchos pacientes con ELA presentan una expresión considerablemente aumentada de retrovirus endógenos (HERV), que son remanentes de infecciones que pudieron haber ocurrido tempranamente en la evolución humana y que permanecieron integrados en el genoma humano . De manera similar, aproximadamente una de cada cinco personas con ELA presentaba altos niveles de activación de retrotransposones y disfunción de TDP-43 , una proteína que regula la expresión génica humana e inhibe la activación de genes retrovirales. Datos preliminares sugieren que la terapia antiviral podría utilizarse para tratar la ELA y enfermedades relacionadas. ^{[ 83 ] [ 84 ]}

Múltiples estudios han aportado evidencia que sugiere que las neuronas motoras en pacientes con ELA pueden ser susceptibles a respuestas inflamatorias impulsadas por células inmunitarias autorreactivas. ^{[ 85 ]} En 1991, investigadores del Baylor College of Medicine descubrieron que los anticuerpos podían utilizarse para atacar las neuronas motoras en un modelo de ratón, lo que provocaba debilidad en las extremidades y otros síntomas similares a los de la ELA en humanos. ^{[ 86 ]} En 2025, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Columbia y del Instituto de Inmunología de La Jolla publicaron el primer estudio que mostraba células T inflamatorias dirigidas a un antígeno específico (sitio vulnerable) en las neuronas motoras de pacientes con ELA. ^{[ 87 ]}

En el examen de la autopsia, las características de la enfermedad que se pueden observar a simple vista incluyen atrofia del músculo esquelético , atrofia de la corteza motora, esclerosis de los tractos corticoespinal y corticobulbar , adelgazamiento de los nervios hipoglosos (que controlan la lengua) y adelgazamiento de las raíces anteriores de la médula espinal. ^{[ 11 ]}

La característica definitoria de la ELA es la muerte de las neuronas motoras superiores (ubicadas en la corteza motora del cerebro) y las neuronas motoras inferiores (ubicadas en el tronco encefálico y la médula espinal). ^{[ 88 ]} En la ELA con demencia frontotemporal, también mueren neuronas en los lóbulos frontal y temporal del cerebro. ^{[ 89 ]} El sello patológico de la ELA es la presencia de cuerpos de inclusión (agregaciones anormales de proteínas) conocidos como cuerpos de Bunina en el citoplasma de las neuronas motoras. En aproximadamente el 97% de las personas con ELA, el componente principal de los cuerpos de inclusión es la proteína TDP-43 ; ^{[ 11 ]} sin embargo, en aquellos con mutaciones SOD1 o FUS , el componente principal de los cuerpos de inclusión ^{[ 90 ] [ 91 ]} es la proteína SOD1 o FUS, respectivamente. La propagación de proteínas mal plegadas de célula a célula, similar a la de los priones, puede explicar por qué la ELA comienza en un área y se extiende a otras. ^{[ 26 ]} El sistema glinfático también puede estar involucrado en la patogénesis de la ELA. ^{[ 92 ]}

Se cree que la neurodegeneración en la ELA involucra muchos procesos celulares y moleculares diferentes. ^{[ 10 ]} Los genes que se sabe que están involucrados en la ELA se pueden agrupar en tres categorías generales según su función normal: degradación de proteínas, el citoesqueleto y el procesamiento de ARN. ^{[ 94 ]} La proteína SOD1 mutante forma agregaciones intracelulares que inhiben la degradación de proteínas. Las agregaciones citoplasmáticas de la proteína SOD1 de tipo salvaje (normal) son comunes en la ELA esporádica. ^{[ 89 ]} Se cree que la SOD1 mutante mal plegada puede causar el mal plegamiento y la agregación de la SOD1 de tipo salvaje en neuronas vecinas de manera similar a los priones. ^{[ 11 ]} Otros genes de degradación de proteínas que pueden causar ELA cuando mutan incluyen VCP , OPTN , TBK1 y SQSTM1 . Tres genes implicados en la ELA que son importantes para el mantenimiento del citoesqueleto y el transporte axonal ^{[ 11 ]} incluyen DCTN1 , PFN1 y TUBA4A . ^{[ 89 ]}

Varios genes de ELA codifican proteínas de unión a ARN. La primera en ser descubierta fue la proteína TDP-43, ^{[ 89 ]} una proteína nuclear que se agrega en el citoplasma de las neuronas motoras en casi todos los casos de ELA; sin embargo, las mutaciones en TARDBP , el gen que codifica para TDP-43, son una causa rara de ELA. ^{[ 11 ]} FUS codifica para FUS, otra proteína de unión a ARN con una función similar a TDP-43, que puede causar ELA cuando muta. ^{[ 74 ]} Se cree que las mutaciones en TARDBP y FUS aumentan la afinidad de unión del dominio de baja complejidad, lo que hace que sus respectivas proteínas se agreguen en el citoplasma. ^{[ 95 ]} Una vez que estas proteínas de unión a ARN mutantes se pliegan incorrectamente y se agregan, pueden ser capaces de plegar incorrectamente proteínas normales tanto dentro como entre células de manera similar a los priones. ^{[ 89 ]} Esto también conduce a niveles reducidos de proteína de unión a ARN en el núcleo, lo que puede significar que sus transcritos de ARN objetivo no se procesan normalmente. ^{[ 96 ]} Otros genes del metabolismo del ARN asociados con la ELA incluyen ANG , SETX y MATR3 . ^{[ 11 ]}

C9orf72 es el gen mutado más comúnmente en la ELA y causa la muerte de las neuronas motoras a través de varios mecanismos. ^{[ 89 ]} La mutación patogénica es una expansión de repetición de hexanucleótidos (una serie de seis nucleótidos repetidos una y otra vez); ^{[ 97 ]} las personas con hasta 30 repeticiones se consideran normales, mientras que las personas con cientos o miles de repeticiones pueden tener ELA familiar, demencia frontotemporal o, a veces, ELA esporádica. ^{[ 98 ]} Los tres mecanismos de la enfermedad asociados con estas repeticiones de C9orf72 son la deposición de transcritos de ARN en el núcleo, la traducción del ARN en proteínas de repetición de dipéptidos tóxicas en el citoplasma y la disminución de los niveles de la proteína C9orf72 normal. ^{[ 89 ]} Se ha demostrado que la disfunción bioenergética mitocondrial que conduce a una homeostasis axonal disfuncional de las neuronas motoras (longitud axonal reducida y transporte axonal rápido de carga mitocondrial) ocurre en la ELA asociada a C9orf72 utilizando tecnologías de células madre pluripotentes inducidas humanas (iPSC) junto con la edición genética CRISPR/Cas9 y el examen de tejido de médula espinal humana post mortem. ^{[ 99 ]}

La excitotoxicidad , o muerte de las células nerviosas causada por altos niveles de calcio intracelular debido a la estimulación excesiva por el neurotransmisor excitatorio glutamato , es un mecanismo que se cree común a todas las formas de ELA. Las neuronas motoras son más sensibles a la excitotoxicidad que otros tipos de neuronas porque tienen una menor capacidad de amortiguación de calcio y un tipo de receptor de glutamato (el receptor AMPA ) que es más permeable al calcio. En la ELA, hay niveles reducidos del transportador de aminoácidos excitatorios 2 ( EAAT2 ), que es el principal transportador que elimina el glutamato de la sinapsis; esto conduce a un aumento de los niveles de glutamato sináptico y a la excitotoxicidad. El riluzol , un fármaco que prolonga modestamente la supervivencia en la ELA, inhibe la liberación de glutamato de las neuronas presinápticas. Sin embargo, no está claro si este mecanismo es responsable de su efecto terapéutico. ^{[ 11 ]}

Debido a que los síntomas de la ELA pueden ser similares a los de una amplia variedad de otras enfermedades o trastornos, se deben realizar pruebas apropiadas para excluir la posibilidad de otras afecciones. Una de estas pruebas es la electromiografía (EMG), una técnica de registro especial que detecta la actividad eléctrica en los músculos. Ciertos hallazgos de la EMG pueden apoyar el diagnóstico de ELA. Otra prueba común mide la velocidad de conducción nerviosa (VCN). ^{[ 103 ]} Anomalías específicas en los resultados de la VCN pueden sugerir, por ejemplo, que la persona tiene una forma de neuropatía periférica (daño a los nervios periféricos) o miopatía (enfermedad muscular) en lugar de ELA. Si bien una resonancia magnética (RM) suele ser normal en personas con ELA en etapa temprana, puede revelar evidencia de otros problemas que pueden estar causando los síntomas, como un tumor de la médula espinal, esclerosis múltiple , una hernia de disco en el cuello, siringomielia o espondilosis cervical . Según los síntomas del paciente y los resultados de estas pruebas, el médico puede solicitar análisis de sangre y orina para descartar otras enfermedades, así como análisis de laboratorio de rutina. En algunos casos, por ejemplo, si el médico sospecha que el paciente padece una miopatía en lugar de ELA, se puede realizar una biopsia muscular. ^{[ 3 ]}

Varias enfermedades infecciosas pueden causar a veces síntomas similares a la ELA, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ), el virus linfotrópico T humano (HTLV), la enfermedad de Lyme y la sífilis . ^{[ 10 ]} Los trastornos neurológicos como la esclerosis múltiple, el síndrome postpoliomielítico , la neuropatía motora multifocal , la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) , la atrofia muscular espinal y la atrofia muscular espinal y bulbar también pueden imitar ciertos aspectos de la enfermedad y deben tenerse en cuenta. ^{[ 3 ]}

La ELA debe diferenciarse de los "síndromes que imitan la ELA", que son trastornos no relacionados que pueden tener una presentación y características clínicas similares a la ELA o sus variantes. ^{[ 104 ]} Debido a que el pronóstico de la ELA y los subtipos estrechamente relacionados de enfermedad de la neurona motora es generalmente malo, los neurólogos pueden realizar investigaciones para evaluar y descartar otras posibilidades diagnósticas. Los trastornos de la unión neuromuscular , como la miastenia gravis (MG) y el síndrome miasténico de Lambert-Eaton , también pueden imitar la ELA, aunque esto rara vez presenta dificultades diagnósticas con el tiempo. ^{[ 105 ] [ 106 ]} El síndrome de fasciculaciones benignas y el síndrome de fasciculaciones con calambres también pueden imitar ocasionalmente algunos de los síntomas iniciales de la ELA. No obstante, la ausencia de otras características neurológicas que se desarrollan inexorablemente con la ELA significa que, con el tiempo, la distinción no presentará ninguna dificultad para el neurólogo experimentado; cuando persista la duda, la EMG puede ser útil. ^{[ 107 ]}

La fisioterapia desempeña un papel fundamental en la rehabilitación de las personas con ELA. En concreto, los fisioterapeutas, terapeutas ocupacionales y logopedas pueden establecer objetivos y promover beneficios para las personas con ELA retrasando la pérdida de fuerza, manteniendo la resistencia, limitando el dolor, mejorando el habla y la deglución, previniendo complicaciones y fomentando la independencia funcional. ^{[ 111 ] [ 112 ]}

La terapia ocupacional y el equipo especial, como la tecnología de asistencia, también pueden mejorar la independencia y la seguridad de las personas con ELA. ^{[ 114 ]} El ejercicio aeróbico suave y de bajo impacto , como realizar actividades de la vida diaria, caminar, nadar y andar en bicicleta estática, puede fortalecer los músculos no afectados, mejorar la salud cardiovascular y ayudar a las personas a combatir la fatiga y la depresión. Los ejercicios de amplitud de movimiento y estiramiento pueden ayudar a prevenir la espasticidad dolorosa y el acortamiento (contractura) de los músculos. ^{[ 131 ]} Los fisioterapeutas y terapeutas ocupacionales pueden recomendar ejercicios que proporcionen estos beneficios sin sobrecargar los músculos, ya que el agotamiento muscular puede provocar un empeoramiento de los síntomas asociados con la ELA, en lugar de ayudar a las personas con ELA. ^{[ 113 ]} Pueden sugerir dispositivos como rampas, aparatos ortopédicos, andadores, equipos de baño (sillas de ducha, elevadores de inodoro, etc.) y sillas de ruedas que ayudan a las personas a mantenerse móviles. Los terapeutas ocupacionales pueden proporcionar o recomendar equipos y adaptaciones para permitir que las personas con ELA mantengan la mayor seguridad e independencia posible en las actividades de la vida diaria. ^{[ 114 ]} Dado que la insuficiencia respiratoria es la principal causa de mortalidad, los fisioterapeutas pueden ayudar a mejorar los resultados respiratorios en personas con ELA mediante la implementación de fisioterapia pulmonar. Esto incluye entrenamiento de los músculos inspiratorios, entrenamiento de reclutamiento de volumen pulmonar y terapia de tos asistida manualmente, con el objetivo de aumentar la fuerza de los músculos respiratorios y las tasas de supervivencia. ^{[ 132 ]}

Las personas con ELA que tienen dificultades para hablar o tragar pueden beneficiarse de la ayuda de un logopeda . Estos profesionales de la salud pueden enseñarles estrategias adaptativas, como técnicas para hablar más alto y con mayor claridad. A medida que la ELA progresa, los logopedas pueden recomendar el uso de comunicación aumentativa y alternativa, como amplificadores de voz, dispositivos generadores de voz (o dispositivos de comunicación con salida de voz) o técnicas de comunicación sencillas, como punteros láser montados en la cabeza, tableros con el alfabeto o señales de sí/no. ^{[ 112 ]}

Prevenir la pérdida de peso y la desnutrición en personas con ELA mejora tanto la supervivencia como la calidad de vida. ^{[ 10 ]} La pérdida de peso en la ELA suele deberse a la atrofia muscular y al aumento del gasto energético en reposo. La pérdida de peso también puede ser secundaria a la reducción de la ingesta de alimentos, ya que la disfagia se desarrolla en aproximadamente el 85 % de las personas con ELA en algún momento a lo largo del curso de su enfermedad. ^{[ 19 ]} Por lo tanto, es muy importante realizar evaluaciones periódicas regulares del peso y la capacidad de deglución en personas con ELA. ^{[ 5 ]} La disfagia suele controlarse inicialmente mediante cambios en la dieta y técnicas de deglución modificadas. ^{[ 11 ]} A las personas con ELA se les suele indicar que eviten los alimentos secos o difíciles de masticar en su dieta y que, en su lugar, consuman comidas suaves, húmedas y fáciles de tragar. ^{[ 129 ]} Cambiar a líquidos espesos (como néctar de frutas o batidos) o añadir espesantes (a líquidos ligeros como agua y café) también puede ayudar a las personas que tienen dificultad para tragar líquidos. Hay evidencia tentativa de que las dietas altas en calorías con énfasis en "grasas buenas" en lugar de carbohidratos simples, pueden prevenir una mayor pérdida de peso y mejorar la supervivencia, ^{[ 120 ]} pero aún se necesita más investigación.

Se debe considerar la colocación de una sonda de alimentación si una persona con ELA pierde el 5 % o más de su peso corporal o si no puede tragar alimentos y agua de forma segura. ^{[ 11 ]} Esta puede adoptar la forma de una sonda de gastrostomía , en la que se coloca un tubo a través de la pared abdominal hasta el estómago, o (menos comúnmente) una sonda nasogástrica , en la que se coloca un tubo a través de la nariz y baja por el esófago hasta el estómago. ^{[ 19 ]} Una sonda de gastrostomía es más apropiada para uso a largo plazo ^{[ 5 ]} que una sonda nasogástrica, que es incómoda y puede causar úlceras esofágicas. ^{[ 19 ]} La sonda de alimentación generalmente se coloca mediante una gastrostomía insertada radiológicamente (RIG) o un procedimiento de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG), dependiendo del hospital involucrado y el historial médico del paciente. Dado que existe evidencia considerable de que las sondas de alimentación mejoran la supervivencia en personas con ELA al evitar la desnutrición y la deshidratación si han perdido la capacidad de tragar, no se han realizado ensayos controlados aleatorizados (ECA) para indicar si la alimentación por sonda enteral tiene beneficios en comparación con la continuación de la alimentación por vía oral. ^{[ 115 ]} En consecuencia, las sondas PEG se ofrecen con la intención de mejorar la calidad de vida de la persona ^{[ 20 ]} así como la supervivencia, al mantener el estado nutricional e hídrico y la ingesta de medicamentos. ^{[ 5 ]}

Los cuidados paliativos , que alivian los síntomas y mejoran la calidad de vida sin tratar la enfermedad subyacente, deben comenzar poco después de que a alguien se le diagnostique ELA. ^{[ 116 ]} La discusión temprana sobre los temas del final de la vida les da a las personas con ELA tiempo para reflexionar sobre sus preferencias para la atención al final de la vida y puede ayudar a evitar intervenciones o procedimientos no deseados. ^{[ 20 ]} Una vez que han sido informados completamente sobre todos los aspectos de las diversas medidas para prolongar la vida, pueden completar directivas anticipadas que indiquen su actitud hacia la ventilación no invasiva, la ventilación invasiva y las sondas de alimentación. ^{[ 120 ]} En etapas avanzadas de la enfermedad, la dificultad para hablar debido a la debilidad muscular ( disartria ) y la disfunción cognitiva pueden afectar su capacidad para comunicar sus deseos con respecto a la atención. ^{[ 11 ]} La falta continua de solicitar las preferencias de la persona con ELA puede llevar a intervenciones de emergencia no planificadas y potencialmente no deseadas, como la ventilación invasiva. Si las personas con ELA o sus familiares se muestran reacios a hablar sobre temas relacionados con el final de la vida, puede ser útil aprovechar la introducción de la gastrostomía o la ventilación no invasiva como una oportunidad para abordar el tema. ^{[ 20 ]}

Los cuidados paliativos , o cuidados al final de la vida, son especialmente importantes en la ELA porque ayudan a optimizar el manejo de los síntomas y aumentan la probabilidad de una muerte en paz. ^{[ 20 ]} No está claro exactamente cuándo comienza la fase final de la vida en la ELA, pero se asocia con una dificultad significativa para moverse, comunicarse y, en algunos casos, pensar. ^{[ 11 ]} Aunque muchas personas con ELA temen morir asfixiadas, ^{[ 20 ]} se les puede asegurar que esto ocurre raramente, menos del 1% de las veces. ^{[ 133 ]} La mayoría de los pacientes mueren en casa, ^{[ 20 ]} y en los últimos días de vida, se pueden usar opioides para tratar el dolor y la disnea , mientras que las benzodiazepinas se pueden usar para tratar la ansiedad. ^{[ 19 ]}

En la década de 1950, las pruebas electrodiagnósticas (EMG) y de velocidad de conducción nerviosa (VCN) comenzaron a utilizarse para evaluar la ELA clínicamente sospechada. En 1969, Edward H. Lambert publicó los primeros criterios diagnósticos de EMG/VCN para la ELA, que consistían en cuatro hallazgos que él consideraba que apoyaban firmemente el diagnóstico. ^{[ 145 ]} Desde entonces, se han desarrollado varios criterios diagnósticos, que se utilizan principalmente con fines de investigación para criterios de inclusión/exclusión y para estratificar pacientes para el análisis en ensayos clínicos. Los criterios diagnósticos de investigación para la ELA incluyen los de "El Escorial" en 1994, ^{[ 146 ]} revisados ​​en 1998. ^{[ 147 ]} En 2006, los criterios de "Awaji" propusieron utilizar pruebas de EMG y VCN para ayudar a diagnosticar la ELA más tempranamente, ^{[ 148 ]} y, más recientemente, los criterios de "Gold Coast" en 2019 simplificaron el diagnóstico, incluyeron cambios cognitivos y ya no requerían que múltiples regiones estuvieran afectadas. ^{[ 149 ]}

Amiotrófico deriva del griego : a- significa 'no', mio- (de mûs ) se refiere a 'músculo', y trophḗ significa 'nutrición'. Por lo tanto, amiotrofia significa 'malnutrición muscular' ^{[ 150 ]} o desgaste del tejido muscular. ^{[ 151 ]} Lateral identifica las ubicaciones en la médula espinal de las neuronas motoras afectadas. Esclerosis significa 'cicatrización' o 'endurecimiento' y se refiere a la muerte de las neuronas motoras en la médula espinal. ^{[ 150 ]}

La ELA a veces se denomina enfermedad de Charcot (que no debe confundirse con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ni con la artrosis de Charcot ), porque Jean-Martin Charcot fue el primero en relacionar los síntomas clínicos con la patología observada en la autopsia. ^{[ 152 ]} El neurólogo británico Russell Brain acuñó el término enfermedad de la neurona motora en 1933 para reflejar su creencia de que la ELA, la parálisis bulbar progresiva y la atrofia muscular progresiva eran todas formas diferentes de la misma enfermedad. ^{[ 153 ]} En algunos países, especialmente en Estados Unidos, la ELA se denomina enfermedad de Lou Gehrig ^{[ 141 ]} en honor al jugador de béisbol estadounidense Lou Gehrig , a quien se le diagnosticó ELA en 1939. ^{[ 154 ]}

En Estados Unidos y Europa continental, el término ELA (así como enfermedad de Lou Gehrig en EE. UU.) se refiere a todas las formas de la enfermedad, incluyendo la ELA "clásica", la parálisis bulbar progresiva , la atrofia muscular progresiva y la esclerosis lateral primaria . ^{[ 36 ]} En el Reino Unido y Australia, el término enfermedad de la neurona motora se refiere a todas las formas de la enfermedad, mientras que ELA solo se refiere a la ELA "clásica", es decir, la forma con afectación tanto de la neurona motora superior como de la inferior. ^{[ 155 ]}