Locus de rasgo cuantitativo

Los rasgos controlados tanto por el ambiente como por factores genéticos se denominan multifactoriales. Generalmente, los rasgos multifactoriales, al margen de las enfermedades, dan lugar a lo que observamos como características continuas en los organismos, especialmente en los humanos, como la estatura, ^{[ 10 ]} el color de la piel y la masa corporal. ^{[ 12 ]} Todos estos fenotipos se complican por una gran interacción entre los genes y los efectos ambientales. ^{[ 10 ]} La distribución continua de rasgos como la estatura y el color de la piel, descrita anteriormente, refleja la acción de genes que no manifiestan patrones típicos de dominancia y recesividad. En cambio, se cree que las contribuciones de cada locus involucrado son aditivas. Algunos autores han distinguido este tipo de herencia como poligénica o cuantitativa . ^{[ 13 ]}

Por lo tanto, debido a la naturaleza de los rasgos poligénicos, la herencia no seguirá el mismo patrón que un simple cruce monohíbrido o dihíbrido . ^{[ 11 ]} La herencia poligénica puede explicarse como herencia mendeliana en muchos loci, ^{[ 10 ]} lo que resulta en un rasgo que se distribuye normalmente . Si n es el número de loci involucrados, entonces los coeficientes de la expansión binomial de ( a + b ) ²ⁿ darán la frecuencia de distribución de todas las n combinaciones de alelos . Para valores suficientemente altos de n , esta distribución binomial comenzará a asemejarse a una distribución normal. Desde este punto de vista, un estado de enfermedad se hará evidente en una de las colas de la distribución, más allá de cierto valor umbral. Se esperará que los estados de enfermedad aumenten en gravedad cuanto más se alejen del umbral y de la media . ^{[ 13 ]}

Una mutación que da lugar a una enfermedad suele ser recesiva, por lo que ambos alelos deben ser mutantes para que la enfermedad se manifieste fenotípicamente. Una enfermedad o síndrome también puede ser el resultado de la expresión de alelos mutantes en más de un locus. Cuando intervienen varios genes, con o sin la presencia de factores ambientales desencadenantes, decimos que la enfermedad es el resultado de una herencia multifactorial.

Cuantos más genes intervengan en el cruce, más se asemejará la distribución de los genotipos a una distribución normal o gaussiana . ^{[ 10 ]} Esto demuestra que la herencia multifactorial es poligénica y que las frecuencias genéticas pueden predecirse mediante un cruce mendeliano polihíbrido . Las frecuencias fenotípicas son un asunto distinto, especialmente si se ven afectadas por factores ambientales.

El paradigma de la herencia poligénica, utilizado para definir enfermedades multifactoriales, ha generado mucha controversia. Turnpenny (2004) analiza cómo la herencia poligénica simple no puede explicar algunas enfermedades, como la aparición de la diabetes mellitus tipo I, y que, en estos casos, no se considera que todos los genes contribuyan por igual. ^{[ 13 ]}

La hipótesis de la herencia poligénica parte de la premisa de que todos los loci implicados contribuyen por igual a los síntomas de la enfermedad. Esto debería resultar en una distribución normal (gaussiana) de los genotipos. Cuando esto no ocurre, la idea de la herencia poligénica no puede sustentarse para esa enfermedad.

Los ejemplos anteriores son bien conocidos de enfermedades que tienen componentes tanto genéticos como ambientales. Otros ejemplos incluyen enfermedades atópicas como el eccema o la dermatitis , ^{[ 10 ]} espina bífida (columna vertebral abierta) y anencefalia (cráneo abierto). ^{[ 14 ]}

Si bien los biopsiquiatras creen ampliamente que la esquizofrenia tiene una base genética multifactorial , no se han determinado con certeza marcadores genéticos característicos.

Si se demuestra que los hermanos del paciente padecen la enfermedad, existe una alta probabilidad de que sea genética y de que el paciente también sea portador. Sin embargo, esto no es suficiente, ya que también es necesario demostrar que el patrón de herencia no es mendeliano. Esto requeriría estudiar decenas, incluso cientos, de árboles genealógicos diferentes antes de llegar a la conclusión de una herencia multifactorial. Este proceso suele durar varios años.

Si la herencia multifactorial es efectivamente el caso, entonces la probabilidad de que el paciente contraiga la enfermedad se reduce solo si los primos y parientes más lejanos la padecen. ^{[ 14 ]} Si bien las enfermedades de herencia multifactorial tienden a ser hereditarias, la herencia no seguirá el mismo patrón que un simple cruce monohíbrido o dihíbrido . ^{[ 11 ]}

Si se sospecha una causa genética y se desconoce gran parte de la enfermedad, queda por determinar cuántos genes intervienen en su expresión fenotípica. Una vez establecido esto, surge la pregunta: si dos personas poseen los genes necesarios, ¿por qué existen diferencias en su expresión? Generalmente, las diferencias entre ambos individuos se deben a factores ambientales. Debido a la complejidad de las investigaciones genéticas necesarias para determinar estos patrones de herencia, esta no suele ser la primera vía de investigación que se elige para determinar la etiología.

El método más simple para el mapeo de QTL es el análisis de varianza ( ANOVA , a veces llamado "regresión de marcadores") en los loci de marcadores. En este método, en un retrocruzamiento, se puede calcular un estadístico t para comparar los promedios de los dos grupos de genotipos de marcadores . Para otros tipos de cruces (como el cruce entre individuos), donde hay más de dos genotipos posibles, se utiliza una forma más general de ANOVA, que proporciona un llamado estadístico F. El enfoque ANOVA para el mapeo de QTL tiene tres debilidades importantes. Primero, no obtenemos estimaciones separadas de la ubicación del QTL y el efecto del QTL. La ubicación del QTL se indica solo al observar qué marcadores dan las mayores diferencias entre los promedios de los grupos de genotipos, y el efecto aparente del QTL en un marcador será menor que el efecto real del QTL como resultado de la recombinación entre el marcador y el QTL. Segundo, debemos descartar individuos cuyos genotipos no están disponibles en el marcador. En tercer lugar, cuando los marcadores están muy espaciados, el QTL puede estar bastante lejos de todos los marcadores, por lo que la capacidad de detección del QTL disminuirá.

Lander y Botstein desarrollaron el mapeo de intervalos, que supera las tres desventajas del análisis de varianza en loci marcadores. ^{[ 18 ]} El mapeo de intervalos es actualmente el enfoque más popular para el mapeo de QTL en cruces experimentales. El método utiliza un mapa genético de los marcadores tipificados y, al igual que el análisis de varianza, asume la presencia de un único QTL. En el mapeo de intervalos, cada locus se considera individualmente y se calcula el logaritmo de la razón de probabilidades ( puntuación LOD ) para el modelo de que el locus dado es un QTL verdadero. La razón de probabilidades está relacionada con el coeficiente de correlación de Pearson entre el fenotipo y el genotipo del marcador para cada individuo en el cruce experimental. ^{[ 19 ]}

El término «mapeo de intervalos» se utiliza para estimar la posición de un QTL entre dos marcadores (a menudo indicados como «marcador-corchete»). El mapeo de intervalos se basa originalmente en la máxima verosimilitud, pero también se pueden obtener muy buenas aproximaciones mediante regresión simple.

El principio para el mapeo de QTL es el siguiente: 1) Se puede calcular la probabilidad para un conjunto dado de parámetros (en particular, el efecto y la posición del QTL) a partir de los datos observados sobre fenotipos y genotipos de marcadores. 2) Las estimaciones para los parámetros son aquellas donde la probabilidad es mayor. 3) Se puede establecer un umbral de significancia mediante pruebas de permutación. ^{[ 20 ]}

Los métodos convencionales para la detección de loci de rasgos cuantitativos (QTL) se basan en la comparación de modelos de QTL individuales con un modelo que no asume la existencia de QTL. Por ejemplo, en el método de "mapeo de intervalos" ^{[ 21 ],} la probabilidad de un único QTL putativo se evalúa en cada ubicación del genoma. Sin embargo, los QTL ubicados en otras partes del genoma pueden tener un efecto de interferencia. Como consecuencia, el poder de detección puede verse comprometido y las estimaciones de las ubicaciones y los efectos de los QTL pueden estar sesgadas (Lander y Botstein 1989; Knapp 1991). Incluso pueden aparecer QTL inexistentes, denominados "fantasma" (Haley y Knott 1992; Martínez y Curnow 1992). Por lo tanto, se podrían mapear múltiples QTL de manera más eficiente y precisa utilizando modelos de QTL múltiples. ^{[ 22 ]} Un enfoque popular para manejar el mapeo de QTL donde múltiples QTL contribuyen a un rasgo es escanear iterativamente el genoma y agregar QTL conocidos al modelo de regresión a medida que se identifican. Este método, denominado mapeo de intervalos compuestos, determina tanto la ubicación como el tamaño del efecto de los QTL con mayor precisión que los enfoques de QTL único, especialmente en poblaciones de mapeo pequeñas donde el efecto de la correlación entre genotipos en la población de mapeo puede ser problemático.

En este método, se realiza un mapeo de intervalos utilizando un subconjunto de loci marcadores como covariables. Estos marcadores sirven como sustitutos de otros QTL para aumentar la resolución del mapeo de intervalos, al considerar los QTL ligados y reducir la variación residual. El problema clave del mapeo de intervalos con marcadores (CIM) radica en la elección de loci marcadores adecuados para servir como covariables; una vez elegidos, el CIM transforma el problema de selección de modelos en un escaneo unidimensional. Sin embargo, la elección de las covariables de marcadores aún no se ha resuelto. Como era de esperar, los marcadores apropiados son aquellos más cercanos a los QTL verdaderos, por lo que si se pudieran encontrar, el problema del mapeo de QTL estaría completo de todos modos.

El mapeo de intervalos compuestos inclusivos (ICIM) también se ha propuesto como un método potencial para el mapeo de QTL. ^{[ 23 ]}

El mapeo de QTL basado en familias , o mapeo basado en pedigrí familiar ( mapeo de ligamiento y asociación ), involucra a múltiples familias en lugar de una sola. El mapeo de QTL basado en familias ha sido la única forma de mapear genes cuando los cruces experimentales son difíciles de realizar. Sin embargo, debido a algunas ventajas, ahora los genetistas de plantas están intentando incorporar algunos de los métodos pioneros en la genética humana. ^{[ 24 ]} Se ha discutido el uso del enfoque basado en pedigrí familiar (Bink et al. 2008). El ligamiento y la asociación basados ​​en familias se han implementado con éxito (Rosyara et al. 2009) ^{[ 25 ]}