Exostosis múltiple hereditaria

Los osteocondromas múltiples hereditarios ( OMH ), también conocidos como exostosis múltiples hereditarias , son un trastorno caracterizado por el desarrollo de múltiples masas osteocartilaginosas benignas ( exostosis ) en relación con los extremos de los huesos largos de las extremidades inferiores, como los fémures y las tibias, y de las extremidades superiores, como los húmeros y los huesos del antebrazo. También se conocen como osteocondromas . Otros sitios de aparición incluyen huesos planos como el hueso pélvico y la escápula. La distribución y el número de estas exostosis muestran una amplia diversidad entre los individuos afectados. Las exostosis suelen presentarse durante la infancia. La gran mayoría de los individuos afectados se manifiestan clínicamente al llegar a la adolescencia. ^{[ 1 ] [ 2 ]} La incidencia de exostosis múltiples hereditarias es de alrededor de 1 en 50 000 individuos. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} Osteocondromas múltiples hereditarios es el término preferido utilizado por la Organización Mundial de la Salud . Un pequeño porcentaje de individuos afectados corre el riesgo de desarrollar sarcomas como resultado de una transformación maligna . El riesgo de que las personas con osteocondromas múltiples hereditarios desarrollen sarcomas a lo largo de su vida es de 1 entre 20 a 1 entre 200. ^{[ 6 ]}

Un bulto perceptible en relación con una extremidad puede ser el primer síntoma de presentación. Pueden surgir múltiples deformidades, a saber, deformidades en el plano coronal alrededor de las rodillas, tobillos, hombros, codos y muñecas. Por ejemplo, se encuentran genu valgo (piernas en X), tobillo valgo, arqueamiento y acortamiento cubital y subluxación de la cabeza del radio. La mayoría de los individuos afectados tienen osteocondromas clínicamente manifiestos alrededor de la rodilla. La afectación del antebrazo en HMO es considerable. ^{[ 1 ] [ 7 ]} Los osteocondromas intraarticulares de la cadera pueden inducir limitación del rango de movimiento, dolor articular y displasia acetabular. ^{[ 2 ]} Asimismo, puede ocurrir dolor articular en otras localizaciones y compresión neurovascular. Además, la discapacidad funcional con respecto a las actividades de la vida diaria puede ser una característica de presentación. El dolor por deformidad espinal o el compromiso neurológico deben despertar la sospecha de afectación de las vértebras. ^{[ 3 ] [ 8 ]} Además, puede ocurrir baja estatura y generalmente es desproporcionada. Estas manifestaciones suelen ser consecuencia de la alteración del crecimiento fisario, especialmente porque los osteocondromas suelen originarse en los extremos metafisarios de los huesos largos, muy cerca de la fisis. ^{[ 1 ] [ 7 ]}

La HME es un trastorno hereditario autosómico dominante . Esto significa que las personas con HME tienen un 50 % de probabilidades de transmitir este trastorno a sus hijos. La mayoría de las personas con HME tienen un progenitor que también padece la enfermedad; sin embargo, aproximadamente entre el 10 % y el 20 % de las personas con HME la padecen como resultado de una mutación espontánea y, por lo tanto, son las primeras personas de su familia en verse afectadas.

Hasta el momento, la HME se ha relacionado con mutaciones en tres genes:

• EXT1 que se localiza en el cromosoma 8q24.1 ^{[ 13 ]}
• EXT2 que se asigna a 11p13 ^{[ 14 ]}
• EXT3 , que se localiza en el brazo corto del cromosoma 19 (aunque su ubicación exacta aún no se ha determinado con precisión) ^{[ 15 ].}

Las mutaciones en estos genes suelen conducir a la síntesis de una proteína EXT truncada que no funciona con normalidad. Se sabe que las proteínas EXT son enzimas importantes en la síntesis de proteoglicanos de heparán sulfato ; sin embargo, el mecanismo exacto por el cual la síntesis alterada de heparán sulfato podría conducir al crecimiento óseo anormal asociado con HME no está claro. Se cree que la proliferación y diferenciación normales de los condrocitos pueden verse afectadas, lo que conduce a un crecimiento óseo anormal. ^{[ 16 ] [ 17 ]} Dado que los genes HME están involucrados en la síntesis de un glicano ( heparán sulfato ), HME puede considerarse un trastorno congénito de la glicosilación según la nueva nomenclatura CDG propuesta en 2009. ^{[ 18 ]}

Para las personas con HME que están considerando formar una familia, las pruebas genéticas preimplantacionales y el diagnóstico prenatal están disponibles para determinar si su hijo por nacer ha heredado la enfermedad. La HME tiene una penetrancia del 96%, lo que significa que si el gen afectado se transmite a un niño, este tendrá un 96% de probabilidad de manifestar la enfermedad y un 4% de probabilidad de tenerla pero nunca manifestarla. La cifra de penetrancia del 96% proviene de un solo estudio. ^{[ 19 ]} Otros estudios han observado penetrancia incompleta y variable, pero sin calcular el  porcentaje de penetrancia, por ejemplo, ^{[ 20 ]} En ambos estudios mencionados, los individuos asintomáticos portadores del gen defectuoso eran predominantemente mujeres, lo que lleva a especular que la penetrancia incompleta es más probable que se presente en mujeres. De hecho, otros trabajos han demostrado que los hombres tienden a tener una enfermedad más grave que las mujeres, así como que el número de exostosis en los miembros afectados de la misma familia puede variar mucho. ^{[ 21 ]} También es posible que las mujeres se vean gravemente afectadas. La gravedad de los síntomas varía entre las personas, incluso dentro de la misma familia.

Los síntomas tienen más probabilidades de ser graves si la mutación se encuentra en el gen ext1 en lugar de en ext2 o ext3 ; ext1 es también el gen más comúnmente afectado en pacientes con este trastorno. ^{[ 21 ]}

Se caracteriza por el crecimiento de tumores óseos benignos recubiertos de cartílago alrededor de áreas de crecimiento óseo activo, especialmente en la metáfisis de los huesos largos. Generalmente se encuentran cinco o seis exostosis en las extremidades superiores e inferiores. La imagen muestra la regeneración ósea en adultos tras una artroplastia de rodilla.

Las ubicaciones más comunes son: ^{[ 4 ]}

• Fémur distal (70%)
• Tibia proximal (70%)
• Húmero (50%)
• Peroné proximal (30%)

HME can lead to the shortening and bowing of bones; affected individuals often have a short stature. Depending on their location the exostoses can cause problems including: pain or numbness from nerve compression, vascular compromise, inequality of limb length, irritation of tendon and muscle, Madelung's deformity^[22] as well as a limited range of motion at the joints upon which they encroach. A person with HME has an increased risk of developing a rare form of bone cancer called chondrosarcoma as an adult.^[22] Problems may be had in later life and these could include weak bones and nerve damage.^[23][24][5] The reported rate of transformation ranges from as low as 0.57%^[19] to as high as 8.3% of people with HME.^[25] Some authors have described an association between HME and the presence of popliteal pseudoaneurysms.^[26]

The diagnosis of HMO is based upon establishing an accurate correlation between the above-mentioned clinical features and the characteristic radiographic features. Family history can provide an important clue to the diagnosis. This is supplemented by testing for the two genes in which pathogenic variants are known to cause HMO namely EXT1 and EXT2. A combination of sequence analysis and deletion analysis of the entire coding regions of both EXT1 and EXT2 detects pathogenic variants in 70–95% of affected individuals.^[3][7] The hallmark of radiographic diagnosis is the presence of osteochondromas at the metaphyseal ends of long bones in which the cortex and medulla of the osteochondroma represent a continuous extension of the host bone. This is readily demonstrable in radiographs of the knees.^[3][1]

Las indicaciones para la intervención quirúrgica en individuos con osteocondroma hereditario (HMO) varían en la literatura médica. En general, el tratamiento quirúrgico del HMO incluye uno o más de los siguientes procedimientos: escisión del osteocondroma, alargamiento óseo gradual o agudo, como el alargamiento del cúbito, osteotomías correctoras, hemiepifisiodesis temporal para corregir deformidades articulares angulares, como la hemiepifisiodesis del radio distal y la hemiepifisiodesis tibial distal medial. ^{[ 1 ] [ 3 ]} El éxito de la cirugía no se correlaciona bien con las características específicas del paciente o de la enfermedad, lo que dificulta predecir quién se beneficiará más de la intervención. La cirugía puede ser más apropiada para pacientes con limitaciones funcionales graves, dolor o deformidades progresivas. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Para aumentar la cantidad de evidencia en la literatura médica, se han propuesto ciertas recomendaciones. La realización de estudios prospectivos bien diseñados que puedan proporcionar una relación más clara entre los procedimientos quirúrgicos, las características del paciente y los resultados es muy necesaria. De lo contrario, seguir los diseños de estudio actuales seguirá generando más preguntas que respuestas. ^{[ 1 ] [ 2 ]} La artroplastia total de cadera se ha utilizado para remediar la HMO grave y dolorosa de la articulación de la cadera. La artroplastia total de cadera en personas con HMO es un desafío debido a la distorsión de la anatomía y las cirugías repetidas realizadas para abordar las molestias relacionadas con la exostosis. ^{[ 27 ]}

Se estima que la HME ocurre en 1 de cada 50.000 personas. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

Wikibooks: Exostosis múltiple hereditaria: ^{[ 28 ]}

• 
  Múltiples osteocondromas que provocan deformidad del antebrazo (acortamiento del radio con arqueamiento secundario del cúbito ).
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  Múltiples osteocondromas en la pelvis.
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  Múltiples osteocondromas alrededor de la rodilla
• 
  Tomografía computarizada de osteocondroma en MO
• 
  Esqueleto de una mujer de 92 años 20 años después de una artroplastia de cadera.

• GeneReviews: Hereditary Multiple Exostoses