Hispanopedia WikiMydicar es una terapia de reemplazo enzimático dirigida genéticamente que se está estudiando para su uso en pacientes con insuficiencia cardíaca grave . Está diseñada para aumentar el nivel de SERCA 2a, una ATPasa de calcio (Ca²⁺ ) del retículo sarcoplásmico endoplasmático que se encuentra en la membrana del retículo sarcoplásmico (RS). El gen SERCA2a se administra al corazón mediante un vector viral adenoasociado . [ 1 ] Utilizando el promotor del gen de la cadena pesada de α-miosina en las células del músculo cardíaco , también llamadas cardiomiocitos, Mydicar puede dirigir la expresión génica únicamente al músculo cardíaco . [ 2 ] Mydicar se está probando en un estudio de fase 2, en el que se ha comparado con un placebo en 39 pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada. [ 3 ] Hasta el momento, los pacientes tratados con Mydicar han mostrado una reducción del 52 % en el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en comparación con los pacientes tratados con placebo. [ 3 ]
El papel de SERCA2a en el corazón
El funcionamiento normal del corazón implica una coordinación adecuada entre la contracción y la relajación de los cardiomiocitos. La contracción y relajación adecuadas dependen del aumento y la disminución coordinados de Ca²⁺ en el citosol de los cardiomiocitos. [ 4 ] El transportador SERCA2a se encuentra en la membrana del retículo sarcoplásmico (RS) y desempeña un papel importante en este ciclo al eliminar el Ca²⁺ citosólico del cardiomiocito y bombearlo de vuelta al RS durante la relajación del corazón (diástole). SERCA2a restablece el Ca²⁺ del RS para la siguiente contracción de los cardiomiocitos. [ 5 ] La actividad de SERCA2a disminuye en pacientes con insuficiencia cardíaca en etapa avanzada. [ 1 ] Esto conduce a una cantidad superior a la normal de Ca²⁺ citosólico en los cardiomiocitos durante la diástole. También resulta en una menor cantidad de Ca²⁺ restante en el RS para la siguiente contracción del corazón. El ciclo alterado de Ca²⁺ en los cardiomiocitos conduce finalmente a un funcionamiento inadecuado del corazón, lo que indica un efecto potencialmente beneficioso de la terapia génica con Mydicar. [ 1 ]
Beneficios
La administración de Mydicar se realiza mediante una inyección intracoronaria del fármaco. Mydicar introduce el gen SERCA2a en los cardiomiocitos mediante un vector viral adenoasociado (AAV). [ 6 ] En los cardiomiocitos, el vector viral puede insertarse en el genoma y aumentar la expresión de la proteína SERCA2a. La administración del gen mediante un AAV es beneficiosa porque infecta fácilmente el tejido cardíaco y puede producir una expresión estable y a largo plazo del gen introducido. [ 7 ] Los AAV también producen una respuesta inmunitaria menor que otros vectores virales, como los adenovirus . [ 7 ] Los AAV se han estudiado en múltiples pacientes y no se sabe que causen enfermedades en humanos. [ 5 ]
La importancia de la reabsorción de calcio
La relajación adecuada del corazón en preparación para la siguiente contracción depende en gran medida de la disminución de Ca 2+ en el citosol de los cardiomiocitos durante la diástole. Junto con la contractilidad deteriorada, un nivel elevado de Ca 2+ citosólico aumenta el riesgo de arritmias y remodelación del corazón. [ 8 ] El exceso de Ca 2+ que se encuentra en el citosol conduce a contracciones asincrónicas de los cardiomiocitos causando taquiarritmias . El aumento inusual en la contracción y el latido cardíaco más rápido conduce a la hipertrofia al aumentar el tamaño de los cardiomiocitos en el corazón. El exceso de hipertrofia de los cardiomiocitos conduce a una mayor disfunción del corazón al afectar su capacidad para relajarse y contraerse adecuadamente. [ 5 ] La administración de Mydicar que aumenta el funcionamiento de SERCA2a puede ayudar a disminuir estos efectos negativos de un aumento en Ca 2+ citosólico durante la diástole al aumentar la recaptación en el SR.
Referencias
- 1 2 3 Jaski BE, Jessup ML, Mancini DM, Cappola TP, Pauly DF, Greenberg B, et al. (2010). "Regulación positiva del calcio mediante la administración percutánea de terapia génica en la enfermedad cardíaca (ensayo CUPID), un ensayo clínico de fase 1/2, el primero en humanos". Journal of Cardiac Failure . 15(3):171-181.
- ↑ Baker DL, Hashimoto K, Grupp IL, Ji Y, Reed T, Loukianov E, et al. (1998). "La sobreexpresión dirigida de la Ca 2+ -ATPasa del retículo sarcoplásmico aumenta la contractilidad cardíaca en corazones de ratones transgénicos". Circulation Research . 83:1205–1214.
- 1 2 Greenberg B, Jessup ML, Zsebo KM, Yaroshinsky A y Hajjar RJ. (2010). "CUPID 1: MYDICAR en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada continúa demostrando mejoría en los resultados clínicos en comparación con la terapia óptima 9 meses después de la dosis". Journal of Cardiac Failure . 16(11): 911.
- ↑ del Monte F, Harding SE, Schmidt U, Matsui T, Bin Kang Z, Dec GW, et al. (1999). "Restauración de la función contráctil en cardiomiocitos aislados de corazones humanos con insuficiencia cardíaca mediante transferencia génica de SERCA2a". Circulation . 100:2308–2311.
- 1 2 3 Lipskaia L, Chemaly ER, Hadri L, Lompre A y Hajjar RJ. (2010). "La ATPasa de Ca 2+ del retículo sarcoplásmicocomo objetivo terapéutico para la insuficiencia cardíaca" Expert Opinion on Biology Therapy . 10(1):29–41.
- ↑ Hajjar RJ, Zsebo K, Deckelbaum L, Thompson C, Rudy J, Yaroshinsky A, et al. (2008) "Diseño de un ensayo de fase 1/2 de administración intracoronaria de AAV1/SERCA2a en pacientes con insuficiencia cardíaca". Journal of Cardiac Failure . 14:355–367.
- 1 2 Lewis MA, Cloutier DE, Pacak CA, Mah CS, Thattaliyath BD, Conlon TJ, et al. (2006). "El virus adenoasociado recombinante serotipo 9 induce una transducción cardíaca preferencial in vivo". Circulation Research . 99:e3–e9.
- ↑ Meyer M, Schillinger W; Pieske B, Holubarsch C, Heilmann C, Posival H, et al. (1995). "Alteraciones de las proteínas del retículo sarcoplásmico en la miocardiopatía dilatada humana con insuficiencia cardíaca". Circulation . 92:778–784.
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