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N-Myc

La proteína protooncogénica N-myc, también conocida como N-Myc o proteína básica hélice-bucle-hélice 37 (bHLHe37), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ...

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La proteína protooncogénica N-myc, también conocida como N-Myc o proteína básica hélice-bucle-hélice 37 (bHLHe37), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MYCN .

Función

El gen MYCN pertenece a la familia MYC de factores de transcripción y codifica una proteína con un dominio hélice-bucle-hélice básico ( bHLH ). Esta proteína se localiza en el núcleo celular y debe dimerizarse con otra proteína bHLH para unirse al ADN. [ 5 ] N-Myc se expresa en gran medida en el cerebro fetal y es fundamental para el desarrollo cerebral normal. [ 6 ]

El gen MYCN posee un ARN antisentido, N-cym o MYCNOS , transcrito a partir de la cadena opuesta, que puede traducirse para formar una proteína. [ 7 ] N-Myc y MYCNOS se regulan conjuntamente tanto en el desarrollo normal como en las células tumorales, por lo que es posible que ambos transcritos estén relacionados funcionalmente. [ 8 ] Se ha demostrado que el ARN antisentido codifica una proteína, denominada NCYM, que se originó de novo y es específica de humanos y chimpancés. Esta proteína NCYM inhibe la GSK3b y, por lo tanto, previene la degradación de MYCN. Los ratones transgénicos que albergan el par MYCN/NCYM humano suelen presentar neuroblastomas con metástasis a distancia, atípicas en ratones normales. Así, NCYM representa un ejemplo singular de un gen de novo que ha adquirido función molecular y desempeña un papel fundamental en la oncogénesis . [ 9 ]

Importancia clínica

La amplificación y sobreexpresión de N-Myc puede conducir a la tumorigénesis. El exceso de N-Myc se asocia con una variedad de tumores, más notablemente neuroblastomas donde los pacientes con amplificación del gen N-Myc tienden a tener malos resultados. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] MYCN también puede activarse en neuroblastoma y otros cánceres a través de mutación somática. [ 13 ] Curiosamente, el perfilado reciente de H3K27ac en todo el genoma en muestras de NB derivadas de pacientes reveló cuatro subtipos epigenéticos distintos impulsados ​​por SE, caracterizados por sus propias y específicas redes reguladoras maestras. Tres de ellos reciben el nombre de los grupos clínicos conocidos: NB amplificados por MYCN, NB de alto riesgo no amplificados por MYCN y NB de bajo riesgo no amplificados por MYCN, mientras que el cuarto muestra características celulares que se asemejan a precursores de células de Schwann multipotentes. Curiosamente, el gen de la ciclina CCND1 fue regulado a través de SE distintos y compartidos en los diferentes subtipos y, más importante aún, algunos tumores mostraron señales pertenecientes a múltiples firmas epigenéticas, lo que sugiere que el panorama epigenético probablemente contribuya a la heterogeneidad intratumoral. [ 14 ]

Interacciones

Se ha demostrado que N-Myc interactúa con MAX . [ 15 ] [ 16 ]

N-Myc también es estabilizado por Aurora A, que lo protege de la degradación. [ 17 ] Se están desarrollando fármacos que actúan sobre esta interacción y están diseñados para cambiar la conformación de Aurora A. El cambio conformacional en Aurora A conduce a la liberación de N-Myc, que luego se degrada de manera dependiente de ubiquitina . [ 18 ]

Al ser independiente de la interacción MYCN/MAX, MYCN también actúa como corregulador transcripcional de p53 en el neuroblastoma con amplificación de MYCN. MYCN altera la transcripción de los genes diana de p53, que regulan las respuestas apoptóticas y la reparación del daño del ADN en el ciclo celular. Esta interacción MYCN-p53 se produce mediante la unión exclusiva de MYCN a los dominios C-terminales de la proteína p53 tetramérica. Como modificación postraduccional, la unión de MYCN a los dominios C-terminales de la proteína p53 tetramérica afecta la selectividad del promotor de p53 e interfiere con la unión de otros cofactores a esta región. [ 19 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000134323 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000037169 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "Entrez Gene: MYCN v-myc, oncogén viral relacionado con la mielocitomatosis, derivado del neuroblastoma (aviar)" .
  6. ↑ Knoepfler PS, Cheng PF, Eisenman RN (2002). "N-myc es esencial durante la neurogénesis para la rápida expansión de las poblaciones de células progenitoras y la inhibición de la diferenciación neuronal" . Genes Dev . 16 (20): 2699–712 . doi : 10.1101/gad.1021202 . PMC 187459. PMID 12381668 .  
  7. ↑ Armstrong BC, Krystal GW (1992). "Aislamiento y caracterización del ADN complementario para N-cym, un gen codificado por la cadena de ADN opuesta a N-myc". Cell Growth Differ . 3 (6): 385– 90. PMID 1419902 . 
  8. ↑ "ARN antisentido/cadena opuesta de MYCN [ Homo sapiens ] " . Base de datos de genes Entrez . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  9. ^ Suenaga Y, Islam SM, Alagu J, Kaneko Y, Kato M, Tanaka Y, Kawana H, Hossain S, Matsumoto D, Yamamoto M, Shoji W, Itami M, Shibata T, Nakamura Y, Ohira M, Haraguchi S, Takatori A, Nakagawara A (2014). "NCYM, un gen cis antisentido de MYCN, codifica una proteína evolucionada de novo que inhibe GSK3β, lo que da como resultado la estabilización de MYCN en neuroblastomas humanos" . PLOS Genética . 10 (1) e1003996. doi : 10.1371/journal.pgen.1003996 . PMC 3879166 . PMID 24391509 .  
  10. ↑ Cheng JM, Hiemstra JL, Schneider SS, Naumova A, Cheung NK, Cohn SL, Diller L, Sapienza C, Brodeur GM (junio de 1993). "Amplificación preferencial del alelo paterno del gen N-myc en neuroblastomas humanos". Nat . Genet . 4 (2): 191– 4. doi : 10.1038/ng0693-191 . PMID 8102299. S2CID 1620573 .  
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  12. ↑ Brodeur GM, Seeger RC, Schwab M, Varmus HE, Bishop JM (1984). "La amplificación de N-myc en neuroblastomas humanos no tratados se correlaciona con un estadio avanzado de la enfermedad". Science . 224 (4653): 1121– 4. Bibcode : 1984Sci...224.1121B . doi : 10.1126/science.6719137 . PMID 6719137 . 
  13. ^ Pugh TJ, Morozova O, Attiyeh EF, Asgharzadeh S, Wei JS, Auclair D, et al. (Marzo de 2013). "El panorama genético del neuroblastoma de alto riesgo" (PDF) . Genética de la Naturaleza . 45 (3): 279– 84. doi : 10.1038/ng.2529 . PMC 3682833 . PMID 23334666 .   
  14. ↑ Ciaccio R, De Rosa P, Aloisi S, Viggiano M, Cimadom L, Zadran SK, Perini G, Milazzo G (noviembre de 2021). "Dirigiendo las redes transcripcionales oncogénicas en el neuroblastoma: de N-Myc a los fármacos epigenéticos" . International Journal of Molecular Sciences . 22 (23) 12883. doi : 10.3390/ijms222312883 . PMC 8657550. PMID 34884690 .  
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  16. ↑ FitzGerald MJ, Arsura M, Bellas RE, Yang W, Wu M, Chin L, Mann KK, DePinho RA, Sonenshein GE (abril de 1999). "Efectos diferenciales de la variante de empalme dMax de Max, ampliamente expresada, en la regulación mediada por el elemento E frente al elemento iniciador por c-Myc" . Oncogene . 18 (15): 2489–98 . doi : 10.1038/sj.onc.1202611 . PMID 10229200 . 
  17. ↑ Otto T, Horn S, Brockmann M, Eilers U, Schüttrumpf L, Popov N, Kenney AM, Schulte JH, Beijersbergen R, Christiansen H, Berwanger B, Eilers M (enero de 2009). "La estabilización de N-Myc es una función crítica de Aurora A en el neuroblastoma humano" . Cancer Cell . 15 (1): 67–78 . doi : 10.1016/j.ccr.2008.12.005 . PMID 19111882 . 
  18. ↑ Gustafson WC, Meyerowitz JG, Nekritz EA, Chen J, Benes C, Charron E, Simonds EF, Seeger R, Matthay KK, Hertz NT, Eilers M, Shokat KM, Weiss WA (27 de agosto de 2014). "Fármacos contra MYCN a través de una transición alostérica en la quinasa Aurora A." Cancer Cell . 26 (3): 414–27 . doi : 10.1016/j.ccr.2014.07.015 . PMC 4160413. PMID 25175806 .  
  19. ↑ Gu B, Zhu WG (2012). "Explorando la red de modificación postraduccional de la regulación de p53" . Revista Internacional de Ciencias Biológicas . 8 (5): 672– 84. doi : 10.7150/ijbs.4283 . PMC 3354625. PMID 22606048 .  

Lecturas adicionales

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  • Hagiwara T, Nakaya K, Nakamura Y, Nakajima H, Nishimura S, Taya Y (1992). "Fosforilación específica de la región central ácida de la proteína N-myc por la caseína quinasa II" . euros. J. Bioquímica . 209 (3): 945– 50. doi : 10.1111/j.1432-1033.1992.tb17367.x . PMID 1425701 . 
  • Fougerousse F, Meloni R, Roudaut C, Beckmann JS (1992). "Polimorfismo de repetición de dinucleótidos en el pseudogén alfa-1 de la hemoglobina humana (HBAP1)" . Nucleic Acids Res . 20 (5): 1165. doi : 10.1093/nar/20.5.1165 . PMC 312136. PMID 1549498 .  
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .